彈性小Biotech，在大賽道捅破天

       肝病板塊正在領(lǐng)漲近期的創(chuàng)新藥板塊。

       隨著全球首 款非酒精性脂肪性肝炎藥物Resmetirom進(jìn)入上市后第二個(gè)季度銷(xiāo)售驗(yàn)證日期的臨近，以及多個(gè)MNC的GLP-1藥物NASH關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)即將讀出，全球投資者對(duì)于肝病這個(gè)宏大藥物市場(chǎng)的潛力認(rèn)知正在刷新。

       放眼國(guó)產(chǎn)肝病顛覆性藥物的研發(fā)池，不乏好手，而廣生堂可能算是其中最耀眼的一個(gè)，近期其研發(fā)的突破性管線獲得了重大認(rèn)可。

       10月14日，廣生堂公號(hào)宣布兩條重磅管線組合——GST-HG131和GST-HG141的臨床初期成果被美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）接受，并將在今年11月的年度會(huì)議上進(jìn)行展示。

       該管線組合正在不斷激發(fā)廣生堂的潛力和市值波動(dòng)，而從其內(nèi)在的機(jī)制來(lái)看，未來(lái)該組合或有望完全顛覆乙肝疾病治療的潛力，給廣生堂帶來(lái)更大的市值彈性。

       01 乙肝藥物的昨日——對(duì)DNA病毒的籠統(tǒng)治療

       乙肝是肝炎做最常見(jiàn)的慢性病之一，與甲肝的急性不同，乙肝的治療通常是為了保證臨床上治愈，即讓抗原指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，無(wú)病毒復(fù)制，癥狀痊愈。但乙肝病毒會(huì)長(zhǎng)期潛伏在體內(nèi)。這就是典型的功能性治愈。

       患者得乙肝，原因是感染了乙肝病毒——一種非常典型的DNA病毒。DNA病毒相比RNA病毒較好的地方在于它繁殖的方式是復(fù)制，而不是逆轉(zhuǎn)錄，發(fā)生突變的概率相對(duì)來(lái)說(shuō)更小。但中間涉及過(guò)程依然復(fù)雜，但核心還是DNA病毒依靠宿主細(xì)胞的細(xì)胞核完成復(fù)制，依靠細(xì)胞質(zhì)完成裝配的過(guò)程：乙肝病毒進(jìn)入細(xì)胞核后，負(fù)鏈DNA被修補(bǔ)成為環(huán)狀雙鏈DNA（cccDNA），DNA經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄后成為mRNA，mRNA在此時(shí)會(huì)在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下重新合成負(fù)鏈DNA，然后再?gòu)?fù)制另一條鏈，最后完成其病毒外殼的組裝。

       當(dāng)病毒復(fù)制數(shù)量夠多后，便開(kāi)始以囊泡形式運(yùn)出細(xì)胞膜，感染其它細(xì)胞。從而使得被感染細(xì)胞的規(guī)模不斷增長(zhǎng)，人體也隨之開(kāi)始表現(xiàn)出癥狀。

       如果能有效清除cccDNA，那自然可以徹底去治愈乙肝。但目前來(lái)說(shuō)這仍然是困難的。

       目前治療乙肝的主流藥物可以從幾個(gè)方向入手：增強(qiáng)免疫反應(yīng)和抑制DNA病毒復(fù)制。前者而言，比較典型的藥物是干擾素（IFN-α），后者的話，比較典型的藥物是核苷類(lèi)藥物。

       干擾素人體自身可以產(chǎn)生，用來(lái)抵御病毒侵襲。而當(dāng)已經(jīng)感染病毒時(shí)，進(jìn)行外源注射可以快速提高體內(nèi)干擾素水平，既可以起到增強(qiáng)免疫應(yīng)答的效果，也可以起到對(duì)病毒自身轉(zhuǎn)錄，翻譯等過(guò)程的抑制。

       （圖片來(lái)源：[抗病毒藥物篇]常用抗乙肝病毒藥物--干擾素）

       核苷類(lèi)藥物則是通過(guò)干擾病毒自身復(fù)制的過(guò)程起效：核苷類(lèi)藥物自身是天然核苷酸的類(lèi)似物，在病毒復(fù)制的過(guò)程中被病毒摻入，使得其病毒DNA復(fù)制過(guò)程受到影響。

       兩種藥物各有千秋，不過(guò)目前還都只是在較為廣譜的，對(duì)DNA病毒進(jìn)行籠統(tǒng)治療的水平：這也是上一個(gè)時(shí)代人們對(duì)病毒研究并不透徹的體現(xiàn)。隨著人們對(duì)乙肝類(lèi)病毒研究更加透徹，新機(jī)制的藥物就隨之應(yīng)運(yùn)而生了。

       02 今日之乙肝管線——主打一個(gè)特異性

       上一個(gè)時(shí)代中，除了干擾素這種廣譜抗病毒藥物之外，人們對(duì)DNA病毒的研究在于其作為DNA病毒，可以通過(guò)抑制復(fù)制過(guò)程來(lái)抑制其病毒的數(shù)量，這樣療法的特點(diǎn)很好推導(dǎo)：抑制繁殖，控制病毒數(shù)量，慢慢使得病毒減少、轉(zhuǎn)陰。但缺陷也很好推導(dǎo)：起效并不快，停藥就容易復(fù)發(fā)。

       下一代藥物更被期待的機(jī)制，是更加高的特異性，能夠更加特異性地去作用于乙肝病毒的某個(gè)過(guò)程，使得其被殺滅得更快。而廣生堂研發(fā)的下一代管線GST-HG131和GST-HG141，承擔(dān)的便是這么一個(gè)過(guò)程。它們對(duì)乙肝病毒有著更加專注的選擇性，針對(duì)的也不是其DNA的復(fù)制等過(guò)程，GST-HG141針對(duì)的是它在體內(nèi)生存和自身復(fù)制所需要的核衣殼，GST-HG131針對(duì)的是它的表面抗原HbsAg，兩者機(jī)理上的協(xié)同性可見(jiàn)一斑。

       GST-HG141可以說(shuō)是全球范圍內(nèi)的潛在First in class，專門(mén)針對(duì)的就是乙肝病毒的核心部分核衣殼——DNA和包裹著它的多肽。HBV核衣殼由不同基因型之間保守的核心蛋白（HBcAg）形成。HBcAg可以在原核與真核表達(dá)系統(tǒng)中過(guò)量產(chǎn)生，并在這些系統(tǒng)中組裝成衣殼顆粒。因此，只要通過(guò)干擾核衣殼的裝配過(guò)程，就能特異性地阻止病毒的繁衍。

       而在全球之前大多數(shù)廠商按照該思路研發(fā)的抑制劑，都是核衣殼I類(lèi)抑制劑。而廣生堂則另辟蹊徑，開(kāi)發(fā)了核衣殼的II類(lèi)抑制劑：GST-HG141。GST-HG141的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于不僅能干擾核衣殼的裝配過(guò)程，還對(duì)cccDNA有著非常有想象力的潛在作用：它能通過(guò)抑制HBV脫殼作用影響cccDNA的循環(huán)補(bǔ)充路徑，從源頭上遏制病毒池儲(chǔ)量，使其逐漸耗竭。

       這獨(dú)特的機(jī)制無(wú)疑觸動(dòng)了乙肝病毒的根本——細(xì)胞中cccDNA的數(shù)量，它才是病毒能夠不斷復(fù)制的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

       而GST-HG131同樣是全球范圍內(nèi)的潛在First in class，其主要的機(jī)制是抑制病毒表面抗原的合成和分泌。換句話說(shuō)，它主要的作用是抑制病毒自身的裝配過(guò)程，使其沒(méi)有蛋白質(zhì)外殼的包裹，無(wú)法合成一個(gè)完整的病毒結(jié)構(gòu)。從臨床前試驗(yàn)來(lái)看，該藥具有特異性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)：測(cè)試的結(jié)果中，沒(méi)有其他測(cè)試的DNA和正/負(fù)鏈RNA病毒受到抑制，這表明GST-HG131對(duì)抑制乙肝病毒復(fù)制是特異性的。

       將GST-HG141和GST-HG131結(jié)合起來(lái)看，一條管線不僅能夠干擾HBV核衣殼的裝配過(guò)程，還能觸及到根本的cccDNA數(shù)量的遏制，另一條管線則能觸及到該病毒外殼的組裝，這無(wú)疑使得DNA病毒藥物治療的想象力被大大拓寬，通路中可以“下手”的階段大大增加，使得對(duì)DNA病毒的抑制變得多元化。

       兩條潛在First in class的管線聯(lián)合打擊，讓投資者看到了功能性治愈乙肝的曙光。

       03 臨床數(shù)據(jù)的支撐指向成藥曙光

       機(jī)制再優(yōu)秀，也需要良好的臨床數(shù)據(jù)去相互印證。GST-HG141和GST-HG131的臨床II期和IIa試驗(yàn)結(jié)果都已經(jīng)在上月發(fā)布了公告，GST-HG141有著較為詳細(xì)的數(shù)據(jù)可以解讀，GST-HG131的IIa期數(shù)據(jù)也反映了初步的結(jié)果。

       GST-HG141的臨床數(shù)據(jù)方面：患者分為三組，分別為GST-HG141的50mg組，100mg組和核苷類(lèi)藥物對(duì)照組。不同組之間基線指標(biāo)無(wú)明顯差距。最后的主要臨床終點(diǎn)，則主要看HBV DNA最終檢測(cè)是否能低于檢測(cè)下限——即無(wú)法檢測(cè)到乙肝病毒。而試驗(yàn)組的終點(diǎn)無(wú)疑可以讓投資者將該藥的預(yù)期調(diào)高：GST-HG141的50mg劑量組、100mg劑量組HBV DNA低于檢測(cè)下限的比例達(dá)到 84.0%和 81.5%，而對(duì)照組該數(shù)據(jù)僅為32.1%。

       而起效的時(shí)間上，則更是降維打擊。治療兩周后，試驗(yàn)組的HBV DNA數(shù)量就下降到了原來(lái)的十分之一，而根據(jù)公開(kāi)資料，核苷類(lèi)藥物需要服藥一年，才能使得HBV DNA轉(zhuǎn)陰，而干擾素如果單獨(dú)使用的話，只有不到1/3的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

       此外，GST-HG141還對(duì)cccDNA直接的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物pgRNA有顯著療效，這是核苷類(lèi)藥物的機(jī)制所不可能有的。根據(jù)試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)，pgRNA載量下降最高達(dá)到原來(lái)的約1/32，這個(gè)指標(biāo)的目的是為了觀測(cè)cccDNA在轉(zhuǎn)錄中的耗竭過(guò)程。

       此外，安全性上，本次試驗(yàn)未發(fā)生任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。

       GST-HG131的IIa臨床數(shù)據(jù)方面：在第一組的10名受試者中，8名患者是試驗(yàn)組，2名患者是對(duì)照組。結(jié)果顯示，8名受試者中，有7名受試者HBsAg抗原下降程度超過(guò)了50%，且治療時(shí)間僅為4周。

       從目前初步單藥的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，兩種藥物均在自身的機(jī)制上起到了極其明顯的治療效應(yīng)。而廣生堂的野望也不止于此，其未來(lái)要推出的是“GST-HG131＋GST-HG141＋核苷類(lèi)藥物”的三聯(lián)療法。三種藥物作用的病毒增殖過(guò)程各不相同，聯(lián)用能夠打出怎樣的組合拳，非常值得期待。

       結(jié)語(yǔ)：乙肝在亞洲乃至中國(guó)有龐大的患者群，據(jù)估計(jì)2021年中國(guó)仍有4330萬(wàn)人感染HBV。傳統(tǒng)藥物起效慢，針對(duì)性弱，患者急需更有效的藥物。在這個(gè)方向如果國(guó)內(nèi)能做出一個(gè)可以降維打擊前代藥物的重磅炸 彈，那么它的市場(chǎng)空間和臨床意義，絕 對(duì)不弱于一款腫瘤大單品。