Cell：李曉淳團隊揭示磷脂酰絲氨酸合成與抑制及其促進壞膽固醇吸收的分子機制

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來源：生物世界

2024-08-30

磷脂酰絲氨酸（PS）是細胞膜中最豐富的帶負電荷的磷脂，在細胞膜結構、細胞凋亡、血液凝固和病毒感染等生理過程中發(fā)揮關鍵作用。

磷脂酰絲氨酸（PS）是細胞膜中最豐富的帶負電荷的磷脂，在細胞膜結構、細胞凋亡、血液凝固和病毒感染等生理過程中發(fā)揮關鍵作用。在哺乳動物細胞中，PS的生合成發(fā)生在內質網(wǎng)中，磷脂酰絲氨酸合成酶（包括PSS1和PSS2）通過鈣離子依賴的方式利用絲氨酸將磷脂酰膽堿（PC）或磷脂酰乙醇胺（PE）的極性頭基替換，生成PS。PSS1的功能獲得性突變會顯著增加PS的產量，并引起名為Lenz-Majewski綜合癥（LMS）的罕見遺傳病。最新研究表明，PSS1特異性抑制劑在PTDSS2缺乏的癌癥和B細胞淋巴瘤的治療中顯示出潛在的應用價值。

低密度脂肪蛋白（LDL）通常被稱做“壞膽固醇”，LDL在血液中的積累會引發(fā)心腦血管疾病和中風。目前，關于治療高血脂的藥物主要作用在增加細胞表面的LDL受體，提高LDL的吸收來減少其在血液中的積累。2020年，1985年諾貝爾獎生理學或醫(yī)學獎得主Mike Brown和Joe Goldstein的研究組發(fā)現(xiàn)，PSS1調控LDL中的膽固醇從細胞膜轉運至內質網(wǎng)的過程，其缺失會導致膽固醇在細胞膜上的積累。然而，關于PSS1催化PS合成的分子機制、特異性抑制劑的作用機制以及其在LDL代謝調控中的作用仍然不明確。

2024年8月28日，德克薩斯大學大學西南醫(yī)學中心李曉淳團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Molecular insights into Human phosphatidylserine synthases 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake 的研究論文。

該研究首次報告了人源PSS1的2.7 Å分辨率的冷凍電鏡結構，揭示了哺乳動物中PS合成機理。細胞生物學研究進一步證明，特異性抑制PSS1活性可以增加細胞表面LDL受體的表達，從而促進LDL的吸收。該研究闡述了通過抑制磷脂代謝來控制LDL的吸收的概念，為開發(fā)新型降膽固醇藥物提供了理論依據(jù)。

研究論文

功能研究和分子動力學模擬表明，PS通過變構調節(jié)的方式抑制PSS1的催化活性。通過對LMS致病性功能獲得性突變體P269S的結構分析表明，在無PS結合的情況下，PSS1會發(fā)生構象變化使得底物磷脂和絲氨酸更容易進入催化活性中心。進一步功能研究表明PSS1利用催化殘基組氨酸來激活被鈣離子穩(wěn)定的絲氨酸來完成磷脂頭的交換反應。這個反應機理與李曉淳團隊發(fā)現(xiàn)的MBOAT家族的催化機制類似。

通過對PSS1與其特異性抑制劑DS55980254復合物結構的解析，研究團隊觀察到抑制劑結合在催化中心旁邊的口袋。研究團隊進一步揭示，PSS1缺失會導致內質網(wǎng)膽固醇濃度下降，從而激活SREBP-2途徑。細胞實驗表明PSS1抑制劑能夠顯著提高細胞表面LDLR的數(shù)量，從而促進LDL的攝取。與目前廣泛應用于臨床的他汀類藥物不同，DS55980254不會抑制膽固醇合成酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCR）的活性，也不會導致HMGCR在內質網(wǎng)的積累，有可能避免他汀藥物所產生的副作用。由于細胞中還廣泛存在PSS2，特異性抑制PSS1的活性也不會導致細胞因PS缺失而死亡。

調控磷脂代謝來控制LDL吸收

這些發(fā)現(xiàn)闡述了通過調控磷脂代謝來控制LDL吸收的概念，為開發(fā)新型降膽固醇藥物提供了理論依據(jù)。

李曉淳研究組的龍韜博士和李棟宇博士為論文共同第一作者，龍韜博士將于下月入職武漢大學泰康醫(yī)學院（基礎醫(yī)學院）開展獨立研究。范德比爾特大學的楊中悅教授和姜姚煜坤博士進行了分子動力學模擬實驗。西南醫(yī)學中心分子遺傳系的Philip Schmiege，Goncalo Vale和Jeffrey McDonald對該項研究亦有貢獻。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00895-X

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