一個劃時代的里程碑

       BioNTech和Moderna過去幾年的迅速崛起之路依舊令投資者回味。

       以BioNTech為例，其在2019年僅僅是市值不到30億美元的“無名小卒”，乘著mRNA疫苗在新冠期間的東風(fēng)，公司在21年的市值飆升超過了千億美元。原因無它，只因mRNA疫苗徹底顛覆了傳統(tǒng)疫苗的行業(yè)邏輯，這便是時代對于技術(shù)突破迭代贈予的紅利。

       就在上一波東風(fēng)還未完全消散，新一輪的風(fēng)口又接踵而來，風(fēng)口的答案源自于mRNA技術(shù)在實體瘤領(lǐng)域中的突破。

       近日BioNTech的BNT111聯(lián)合PD-1在黑色素瘤適應(yīng)癥II期臨床上的成功，正是其想象力的重要里程碑兌現(xiàn)。這與去年moderna的mRNA-4157聯(lián)合K藥治療黑色素瘤的結(jié)果形成了相互印證，共同證明了mRNA在黑色素瘤上的潛力空間，

       但投資者或許更為關(guān)注的是，mRNA疫苗雙雄究竟誰能率先沖線成功。

01

劃時代的疫苗突破

       眾所周知，傳統(tǒng)的疫苗都是將病毒進行滅活或者通過一些方式培養(yǎng)使其定向變異，然后將其制備成制劑，注射進入患者體內(nèi)，從而達到激活人體B細胞，使其產(chǎn)生抗體并使B細胞擁有記憶功能，在遇到真正的病毒時，有記憶的B細胞可以迅速活化成為效應(yīng)B細胞，合成大量抗體來殺滅病毒。傳統(tǒng)疫苗的核心，在于用沖淡過的毒性讓人體的B細胞對特定抗原產(chǎn)生記憶。近幾年最典型的滅活疫苗就是科興的新冠疫苗克爾來福。

       但機制的底層邏輯形成了傳統(tǒng)滅活疫苗本身的很多桎梏。在生產(chǎn)上，它比較主流的方式是需要用細胞去培養(yǎng)抗原（大規(guī)模生產(chǎn)時以雞胚培養(yǎng)為主），然后一步步進行滅活和純化。用細胞去大規(guī)模培養(yǎng)抗原這一步便大大延長了疫苗的生產(chǎn)周期，且需要人工的步驟較多，嚴重限制了其產(chǎn)能的擴大。

       并且在傳統(tǒng)的認知中，疫苗一般是用來治療傳染病的。這是因為在傳統(tǒng)疫苗中的抗原在進入人體時已經(jīng)是蛋白質(zhì)，因此只能以外源性抗原的角度刺激CD4+T細胞，然后走體液免疫的路線去誘導(dǎo)B細胞。而癌癥不屬于外源性抗原的范疇，要解決癌癥，需要CD8+T細胞以細胞免疫的方式去解決，因此，滅活疫苗這條外源性抗原的路徑將其限制在了外源性細菌和病毒的范疇。

       但也由此，技術(shù)的迭代隨之發(fā)生。mRNA的出現(xiàn)顛覆了上述疫苗的傳統(tǒng)邏輯。

       機制上，mRNA疫苗跳過如上步驟，用滅活的抗原去刺激B細胞的過程，而是在進入細胞后，直接由核糖體將其翻譯成蛋白質(zhì)抗原，跳過了此前B細胞被刺激后，需要通過DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生RNA的過程。這樣的好處之一是mRNA只存在于細胞中的細胞質(zhì)內(nèi)，不會像DNA類疫苗一樣進入細胞核，從而引發(fā)人體的基因變異，嚴重情況會引發(fā)癌癥。

       mRNA被轉(zhuǎn)錄成為抗原后，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的機制如下：免疫機制上大體就是人體經(jīng)典的對病毒免疫應(yīng)答流程，CD8T細胞負責(zé)細胞免疫，裂解被感染的宿主細胞，CD4T細胞負責(zé)輔助，既輔助CD8細胞免疫，也輔助B細胞體液免疫；B細胞自不必說，分化為效應(yīng)B細胞產(chǎn)生抗體大殺四方。

       （圖源：健康西充）

       而在疫情時代，該疫苗表現(xiàn)出來的讓兩種無與倫比的迭代優(yōu)勢：

       1、可以有效應(yīng)對變異毒株。mRNA疫苗以新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）為抗原來轉(zhuǎn)錄mRNA，而刺突蛋白發(fā)生明顯變異并使病毒維持相同感染能力的幾率較小。當(dāng)時之所以奧密克戎毒株卷土重來，就是因為它的蛋白發(fā)生了明顯變異，不過同時也大大削弱了其致病性。

       2、生產(chǎn)周期遠遠縮短。傳統(tǒng)的滅活疫苗既然要用到滅活的毒株，那就必須要用到細胞培養(yǎng)，然后再用高溫，射線或者甲醛等方式使其喪失活性，其中的細胞培養(yǎng)方式周期較長，對大規(guī)模生產(chǎn)是個較大的負面作用。

       而mRNA的生產(chǎn)方式目前則更加適合大規(guī)模生產(chǎn)：直接將批量將病毒DNA轉(zhuǎn)進質(zhì)粒中，將質(zhì)粒導(dǎo)入大腸桿菌，然后培養(yǎng)擴增大腸桿菌，只需要四天的培養(yǎng)發(fā)酵，然后就可以分解大腸桿菌，分離純化獲得DNA，然后再經(jīng)過人工轉(zhuǎn)錄的過程，將DNA變成RNA，轉(zhuǎn)錄的過程只需要數(shù)小時。最后也是非常關(guān)鍵的技術(shù)壁壘：將mRNA加入與脂質(zhì)納米粒（LNP）結(jié)合，使其不會再人體細胞內(nèi)被各種RNA酶降解。

       以威高生物生產(chǎn)周期為例：傳統(tǒng)疫苗一般要5-6個月的生產(chǎn)周期，而威高mRNA疫苗可以在40天左右就能完成生產(chǎn)制備。而當(dāng)年新冠期間，美國一年就生產(chǎn)了十幾億支，三個月的產(chǎn)量就能實現(xiàn)美國全民注射，一年的產(chǎn)量就可以解決幾十個國家的全民需求。

       mRNA的市場也在那個時代完成了光速的規(guī)模躍遷，2021年，它的市場規(guī)模直接從0飛躍到了600億美元。在藥物商業(yè)化歷史上成為了不可復(fù)制的奇跡。而之后，它將會在另一個領(lǐng)域延續(xù)這個奇跡，改變另一個市場的邏輯。

       mRNA疫苗相對于傳統(tǒng)疫苗而言，真正的降維打擊。在于腫瘤領(lǐng)域：用特異性抗原機制結(jié)合細胞免疫殺滅腫瘤細胞。

       當(dāng)編碼腫瘤特異性抗原的mRNA被導(dǎo)入人體后，它們會被細胞內(nèi)的翻譯機器識別并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的抗原蛋白。這些抗原蛋白隨后被呈遞給免疫系統(tǒng)中的抗原呈遞細胞，從而讓T細胞的細胞免疫開始起效，去殺滅那些帶有帶有相關(guān)抗原的腫瘤細胞。這么聽起來，它是否只是另一種靶向藥？不，它還兼具疫苗的特色：少數(shù)T細胞會分化為記憶T細胞，長期存在于體內(nèi)，形成對腫瘤細胞的免疫記憶。

       與其它的療法聯(lián)合治療，將成為mRNA疫苗未來的重點方向。在未來，腫瘤疫苗將會展現(xiàn)出更大的市場潛力，根據(jù)中信證券的研報，在2025年，如果以一定百分比去測算增長，全球年度新增診斷患者數(shù)將達到2050萬人，而以0.5%滲透率測算，腫瘤疫苗的市場規(guī)模將達到105億美元，未來前途不可估量。

02

First in class爭奪戰(zhàn)：雙雄的你追我趕

       在mRNA領(lǐng)域，Moderna和BioNtech可以說是絕代雙驕般的存在，二者誰先沖線，備受投資者期待。雖然二者疫苗都在黑色素瘤領(lǐng)域都在率先布局，但二者的疫苗機理，也不是全然相同。

       眾腫瘤抗分為兩類，一類是腫瘤相關(guān)抗原（TAA），在腫瘤中異常表達，但也少量存在于正常細胞，另一類是腫瘤特異性抗原（TSA），其不存在與正常細胞中，特異性更高，例如基因突變產(chǎn)生的新抗原，按照抗原類型不同癌癥mRNA疫苗可以分為TAA疫苗（固定）和TSA疫苗（個性化）。

       而BioNtech的疫苗BNT111，屬于TAA疫苗，利用mRNA編碼4種固定的黑色素瘤相關(guān)抗原，包括NY-ESO-1、MAGE-A3、Tyrosinase和TPTE抗原，多種抗原共同聚合意味著其適用性廣，在實際應(yīng)用中適用人群廣泛是它的主要特點，它可以覆蓋95%的黑色素瘤患者。

       BNT111早在2020年I期臨床時就已經(jīng)吸睛無數(shù)，其I期臨床中期結(jié)果被發(fā)于Nature雜志。論文題目為《An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma》。在初期的研究，主要驗證的即為該疫苗的成藥性。本實驗分析共收集了89例晚期黑色素瘤病人數(shù)據(jù)。患者至少表達4種TAAs中的1種，至少經(jīng)過接種8次不同劑量mRNA，只進行RNA疫苗單一治療或者聯(lián)合PD-1療法。在疫苗的抗原刺激后，超過 75%樣本顯示出針對至少一種TAA的細胞免疫反應(yīng)。

       之后，便是近期的臨床II期的積極數(shù)據(jù)。這次臨床試驗，患者均為III期或IV期黑色素瘤患者，患者均接受過PD-1臨床治療后發(fā)生了疾病進展。本次試驗用藥上，患者接受的事BNT111與再生元Libtayo的聯(lián)合用藥。目前，該次臨床試驗已經(jīng)達到了臨床終點，顯著提高了ORR。而具體數(shù)據(jù)，會在未來醫(yī)學(xué)會議上公布。

       而Moderna的mRNA疫苗mRNA-4157既表現(xiàn)出了一定的相似性，也表現(xiàn)出了很大的差異性。

       在相似性上，二者都率先選擇黑色素瘤適應(yīng)癥去突破，這可以說是相當(dāng)一部分腫瘤療法的起手式。最典型的K藥，第一個被FDA批準的適應(yīng)癥就是黑色素瘤。這其中并不是沒有原因，對于癌細胞來說，黑色素瘤細胞不錯的地方在于其有著多種不同的抗原可以被識別，既有腫瘤-睪丸抗原、過表達抗原、黑色素細胞分化抗原這種TAA抗原，也容易產(chǎn)生TSA。在這個免疫療法大放異彩的時代，這種腫瘤可以說是首當(dāng)其沖的“天命適應(yīng)癥”。

       更重要的，是兩種疫苗的差異性。差異性主要就體現(xiàn)在編碼抗原的重點方向上。Moderna更加注重向TSA方向去編碼。

       相比于BNT111，mRNA-4157的靶點編碼更加多樣化，它本身便是作為TSAs類mRNA疫苗而存在的。相比BNT編碼的4種抗原，它編碼多達34種新抗原，?并專門針對個體的腫瘤突變體和人類白細胞抗原類型量身定制。

       其IIb試驗同樣數(shù)據(jù)積極，其在2023年ASCO會議上公布了該次試驗的臨床結(jié)果。該研究共入組157例完全切除的高風(fēng)險III期和Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者，隨機被分為兩組，即mRNA-4157與派姆單抗聯(lián)合治療組（n=107）、派姆單抗單藥治療組(n=50)。

       試驗結(jié)果上，試驗組的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）改善非常明顯：疫苗和K藥聯(lián)用的試驗組的該數(shù)據(jù)為18個月RFS率達到了78.6%，而對照組單用K藥的18個月RFS率為62.2%。印證了該藥的有效性。

       今年6月，Moderna公布了其隨訪數(shù)據(jù)，試驗組的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了49%，遠處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險降低了62%。次日，股價便得到了充分反應(yīng)：moderna股價大漲了6.54%。

       而mRNA-4157目前已經(jīng)進入了III期臨床試驗階段，并且在尋求適應(yīng)癥拓展上非常迅速，黑色素瘤，非小細胞肺癌和皮膚鱗狀細胞癌均到了III期臨床階段。而腎細胞癌和膀胱癌也進入了臨床II期階段。

       根據(jù)預(yù)測，該藥最早將于2025年獲批上市，在商業(yè)化第一球上，莫得納領(lǐng)先BioNtech。雙雄之間的對決，將會在明年正式分出勝負。

03

雙雄之后——國內(nèi)藥企的追光者

       前沿的技術(shù)少不了國內(nèi)藥企的fast follow，雙雄對決吸睛無數(shù)，國內(nèi)追光者們同樣值得投資者期待。

       國內(nèi)mRNA疫苗第一次從0到1的飛躍，是石藥的新冠疫苗SYS6006，它是國內(nèi)首 款自研的mRNA疫苗。它的誕生主要源于特殊的時代意義，于2023年被緊急投入使用。

       石藥做mRNA疫苗也并不是偶然，其對mRNA方向的研究一直是在國內(nèi)前沿，有自己特有的mRNA平臺。學(xué)術(shù)上，石藥于2023年底在期刊《Journal of Controlled Release》發(fā)表了關(guān)于一篇RNA遞送系統(tǒng)的論文，用于討論制備LNP的方法革新，可有效改善mRNA疫苗在體內(nèi)的的諸多理化性質(zhì)，對于儲存穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率有著非常顯著的影響。

       而mRNA其它方向上，石藥也早早布局了前沿的RNAi療法，用于治療高脂血癥。

       可以說石藥是國內(nèi)目前的pharma中最重視mRNA方向的pharma。

       但國內(nèi)mRNA的fast follow目前仍然停留于新冠階段，真正用于腫瘤的藥物很少。而威斯津生物和斯微生物兩家的疫苗，是為數(shù)不多針對腫瘤的mRNA疫苗。

       這其中，或許涉及到mRNA最為關(guān)鍵的問題：載體遞送問題。因為RNA在細胞質(zhì)中非常容易被胞內(nèi)的各種酶類降解，因此，需要恰當(dāng)?shù)妮d體將其保護，不管RNAi療法還是RNA疫苗，這方面都是其核心技術(shù)壁壘。但從新冠時代開始，各家mRNA疫苗之間的專利糾紛就層出不窮。例如前年8月，Moderna對Pfizer/BioNTech提起訴訟，稱其在修飾堿基N-1-甲基假尿苷的使用上對moderna的專利構(gòu)成了侵權(quán)。

       而LNP作為目前最為主流的載體遞質(zhì)，其大量的專利數(shù)量掌握在乙肝巨頭Arbutus手中，這家公司也曾因為專利問題和moderna相愛相殺。國內(nèi)藥企想走通，要么得到它的專利授權(quán)，例如峨巍醫(yī)藥和傳信生物就是使用Acuitas授權(quán)的LNP專利。要么想辦法通過改脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)來繞過專利，這也是國內(nèi)mRNA企業(yè)正在做的。

       其中，威斯津生物是先驅(qū)之一。2023年它的LNP遞送技術(shù)獲得了FDA的專利授權(quán)。具體設(shè)計上，其LNP在脂質(zhì)體離子化和摩爾量配比上都打破了之前的專利封鎖。此外，在另一項重要壁壘：mRNA序列設(shè)計上威斯津也做到了突破：它構(gòu)建的mRNA序列的蛋白質(zhì)表達量比國外同類制劑提高了4倍，并且還增強了抗癌免疫活性。

       2023年，威斯津生物在全球首次啟動了治療EB病毒（EBV）相關(guān)惡性腫瘤的mRNA疫苗藥物的注冊臨床試驗。這可以視為一個里程碑：標志著全球首次批準EB病毒相關(guān)mRNA治療性癌癥疫苗。

       而更具想象力空間的，是EB病毒相關(guān)的惡性腫瘤。其最常見的癌癥為鼻咽癌，全球84.6%的鼻咽癌病歷可以歸因于EB，而在亞洲地區(qū)這個數(shù)字高達95%。此外，胃癌和霍金奇淋巴瘤（HL）也是重要的被誘導(dǎo)癌癥。胃癌方面，全球EBV陽性占胃癌病病例比例的8.7%，而霍金奇淋巴瘤的病例上，45.8%-58.3%的病例可以歸因于EBV。

       威斯津生物目前處于較早期的階段，2023年，其剛剛完成3億人民幣的A輪融資。其深耕的EB病毒領(lǐng)域市場廣闊，且僅僅只有其一家被FDA批準進入臨床，屬于是神仙開局，未來不排除復(fù)刻舶望的可能性，出現(xiàn)一個幾十億美金重磅BD。

       結(jié)語：疫苗雙雄的FIC爭奪故事或許將在兩年內(nèi)便有結(jié)果，但對于mRNA技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的開拓，僅僅是一個小的里程碑，真正的好戲，還在后頭。