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在前幾年COVID-19大流行在世界各地廣泛傳播之后,mRNA疫苗被推向了預(yù)防這一毀滅性傳染病的前沿。我們中的許多人已經(jīng)接種了多劑mRNA COVID-19疫苗,非常有效地遏制了疾病的傳播,證明了mRNA疫苗的有效性以及安全性。
是什么遞送了你的mRNA COVID-19疫苗?
將mRNA藥物運(yùn)送到細(xì)胞中有幾個(gè)挑戰(zhàn),這些藥物可以在細(xì)胞中進(jìn)行翻譯以表達(dá)蛋白質(zhì)。首先,人體擁有許多天然存在的核酸酶來處理mRNA。當(dāng)沒有任何保護(hù)殼或特性的mRNA藥物被注射到體內(nèi)時(shí),這些核酸酶會(huì)將mRNA藥物切割成碎片。其次,mRNA需要被細(xì)胞吸收以進(jìn)入蛋白質(zhì)翻譯所需的機(jī)制。雖然mRNA可以通過內(nèi)吞作用穿過細(xì)胞膜,但大部分mRNA最終進(jìn)入溶酶體并被降解。這意味著,只有一小部分注入人體的mRNA能夠避免被核酸酶降解,成功地穿過細(xì)胞膜,逃離溶酶體翻譯蛋白質(zhì)。
什么可以幫助mRNA更有效地傳遞到細(xì)胞中?
脂質(zhì)納米顆粒(lipid nanoparticle; LNP)是一種先進(jìn)的藥物傳遞載體,可以傳遞mRNA。這些LNP由脂質(zhì)材料組成,通常尺寸在10到200納米之間。這些納米顆粒作為許多治療有效載荷(如核酸)的載體,促進(jìn)其遞送到體內(nèi)的靶組織,同時(shí)提供防止藥物降解和增強(qiáng)循環(huán)穩(wěn)定性的保護(hù)。簡(jiǎn)而言之,它們通常由四種類型的脂質(zhì)組成:可電離脂質(zhì)、DSPC、膽固醇和聚乙二醇(PEG)脂質(zhì)。
LNP進(jìn)入細(xì)胞后mRNA發(fā)生了什么?
當(dāng)含有mRNA的LNP通過受體介導(dǎo)的途徑被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后,會(huì)發(fā)生一種稱為內(nèi)含體逃逸的現(xiàn)象(endosomal escape),允許一些mRNA逃逸到細(xì)胞質(zhì)中。這種現(xiàn)象的機(jī)理還沒有得到很好的理解。一旦mRNA逃離核內(nèi)體,它就可以進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯,達(dá)到遞送mRNA的預(yù)期效果。
裸mRNA與LNP封裝mRNA的細(xì)胞攝取和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)暮?jiǎn)化示意圖
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