逆勢新高，血液腫瘤Biotech的巨頭底色

       今年上半年，血液腫瘤領(lǐng)域龍頭亞盛醫(yī)藥交出了靚麗的成績單：實現(xiàn)總收入8.24億元，同比增長477%，創(chuàng)歷史新高，且凈利潤達(dá)1.63億元，首次實現(xiàn)盈利。

       此外，亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的首 個上市品種奧雷巴替尼（耐立克），還獲得跨國制藥巨頭的青睞：今年6月，武田制藥以總交易金額達(dá)13億美元（約合人民幣93.6億元）引進(jìn)耐立克在中國等以外的全球權(quán)益，創(chuàng)下中國小分子腫瘤藥最 大BD。

       MNC巨頭的站臺，無疑為亞盛醫(yī)藥鞏固血液瘤龍頭地位提供了有力支持。

01

血液瘤核心產(chǎn)品，全球潛力開始釋放

       亞盛醫(yī)藥能實現(xiàn)扭虧為盈，得益于公司對于自家核心血液瘤管線耐立克的價值全力挖掘，不止于國內(nèi)的商業(yè)化加速，耐立克的全球化潛力正在開始釋放。

       耐立克是中國首 個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，在多種實體瘤和血液腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊潛力。

       截至目前，耐立克已在國內(nèi)獲批2項適應(yīng)癥，包括用于治療任何TKI耐藥，并伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期成年患者，以及治療對一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的CML-CP成年患者。

       CML是一種與白細(xì)胞有關(guān)的罕見癌癥，發(fā)病率約占成人白血病患者的15%，中國每年約有1萬-1.5萬的新增CML患者，且由于生存期普遍較長，存量患者數(shù)逐年增加。耐立克的獲批，打破了T315I突變CML患者無藥可醫(yī)的困境，填補(bǔ)了臨床藥物治療空白。

       得益于市場先發(fā)優(yōu)勢、納入醫(yī)保，以及在血液瘤治療中的顯著療效，耐立克迅速占據(jù)了市場份額，今年上半年實現(xiàn)銷售收入1.13億元，較去年下半年環(huán)比增長120%，較去年上半年同比增長5%。

       截至今年6月30日，耐立克的全國準(zhǔn)入醫(yī)院和 DTP藥房共達(dá)到670家，其中準(zhǔn)入醫(yī)院數(shù)量較去年底增長達(dá)79%，并已獲20個省83個城市114個項目的重特大疾病補(bǔ)充保險或惠民保報銷。今年7月，耐立克還在中國澳門獲批上市，未來將進(jìn)一步釋放增長空間。

       除商業(yè)化造血能力逐步增強(qiáng)外，對外合作授權(quán)收入是亞盛醫(yī)藥總收入創(chuàng)新高的關(guān)鍵。

       今年6月，亞盛醫(yī)藥將耐立克在中國之外的全球權(quán)益授予武田制藥，將收到1億美元的選擇權(quán)付款，并有資格獲得最 高約12億美元的選擇權(quán)行使費(fèi)和額外的潛在里程碑付款，以及年銷售額兩位數(shù)百分比的銷售分成。同時，武田還按達(dá)成協(xié)議當(dāng)天亞盛醫(yī)藥前二十日平均收市價基礎(chǔ)上溢價25%的價格耗資7500萬美元購買公司7.7%的股權(quán)，成為第二大股東。

       隨著亞盛醫(yī)藥收到武田的選擇權(quán)付款1億美元（約合人民幣7.2億元）和股權(quán)投資款項7500萬美元（約合人民幣5.4億元），公司現(xiàn)金流進(jìn)一步增厚，截至今年7月初貨幣資金余額達(dá)到18億元。這無疑將助力亞盛醫(yī)藥加強(qiáng)在血液腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)投入，實現(xiàn)更多突破。

02

為何重金引進(jìn)？

       武田制藥之所以重金引進(jìn)耐立克，源于其顯著的療效和可觀的市場潛力。

       作為第三代BCR-ABL抑制劑，耐立克可克服一代或二代BCR-ABL抑制劑對T315I突變的慢性髓系白血?。–ML）患者無效的難題。在耐藥CML中，T315I突變占比達(dá)到約25%，存在較大的臨床未滿足需求。

       目前，全球僅有3款一二代BCR-ABL抑制劑耐藥后治療藥物獲批上市，包括耐立克、武田制藥Ponatinib（普納替尼）、諾華Asciminib（阿思尼布）。

       其中，普納替尼于2012年在美國上市，但由于安全性欠佳，被 FDA標(biāo)注“黑框警告”，導(dǎo)致商業(yè)化表現(xiàn)不佳，且2026年左右專利過期。

       阿思尼布是一種BCR-ABL變構(gòu)抑制劑，于2021年10月在美國上市，2023年以179%的同比增速達(dá)到4.13億美元，2024年一季度同比增速達(dá)到83%，放量速度迅猛，諾華預(yù)期其銷售峰值可達(dá)到20億美元。

       與其他同類藥物相比，耐立克具有獨(dú)特的競爭優(yōu)勢，在某些特定類型的血液瘤中展現(xiàn)出更高的療效和更低的毒副作用。

       耐立克每兩天給藥一次，對患者的依從性高于普納替尼（每日一次）和阿思尼布（每日用藥兩次），而且針對CML-CP和CML-AP患者的療效更顯著，安全性也優(yōu)于普納替尼。

       尤其是，亞盛醫(yī)藥在2022 ASH年會上首次披露并在2023 ASH年會和2024 EHA年會上更新該研究的進(jìn)展，驗證了耐立克在經(jīng)普納替尼或者阿思尼布治療失敗的患者中療效顯著的海外臨床研究，驗證了耐立克為全球同類最 佳（BIC）藥物。

       不僅如此，耐立克還在拓展另一類常見白血病——費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL）。據(jù)統(tǒng)計，中國ALL患者預(yù)計到2030年將達(dá)到15.7萬人，其中Ph+ALL患者占比20-30%。

       目前，耐立克聯(lián)合化療對比伊馬替尼聯(lián)合化療用于新診斷的Ph+ALL患者已處于III期臨床，有望成為國內(nèi)首 個獲批用于一線治療Ph+ALL的TKI藥物。而且，在2023 ASH年會上口頭報告的耐立克聯(lián)合維奈克拉和地塞米松治療新診斷Ph+ALL患者的I/II期研究取得了積極結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示起有望推動Ph+ALL治療進(jìn)入“無化療”時代。

       今年2月，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了耐立克治療經(jīng)治CML-CP患者的全球注冊III期研究，這不僅意味著耐立克率先步入全球化競爭時代，也同時意味著未來在海外上市成為大概率事件，亞盛醫(yī)藥向著全球血液腫瘤布局再邁出重要一步。

       此外，耐立克還在拓展實體瘤領(lǐng)域，正在開展針對琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的全球注冊III期研究，并已展現(xiàn)出顯著的療效及良好的安全性，有望為這一無藥可醫(yī)的疾病領(lǐng)域帶來重大突破。

       可以預(yù)見的是，隨著耐立克在臨床上的不斷突破和武田制藥商業(yè)化團(tuán)隊的強(qiáng)勢加持，其銷售“天花板”將不斷被抬高，為亞盛醫(yī)藥帶來持續(xù)穩(wěn)定的正向現(xiàn)金流。同時，武田對這一管線的重視程度，也預(yù)示著后期高達(dá)12億美元的選擇權(quán)行使費(fèi)、額外的潛在里程碑付款有望全部兌現(xiàn)，再疊加耐立克海外上市后潛在雙位數(shù)銷售分成，這些未來都將為亞盛醫(yī)藥帶來更豐厚的回報。

03

血液瘤領(lǐng)域的強(qiáng)勁護(hù)城河

       亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域構(gòu)筑了強(qiáng)勁的護(hù)城河，也是武田制藥重金引進(jìn)耐立克并選擇入股公司的重要原因。

       亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線中，還有多款針對血液瘤的創(chuàng)新藥物正在研發(fā)中，其中預(yù)計今年內(nèi)可提交國內(nèi)NDA申請的潛在重磅藥物L(fēng)isaftoclax（APG-2575），是除耐立克外最 具全球BD預(yù)期、進(jìn)展最 快的管線，有望成為全球第二個、國產(chǎn)首 個獲批上市的Bcl-2抑制劑。

       一方面，APG-2575正在開展5個注冊臨床研究，

       其中，單藥治療復(fù)發(fā)/難治（R/R）慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)的關(guān)鍵注冊Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)完成，計劃今年內(nèi)在中國遞交新藥上市申請。

       聯(lián)合阿可替尼一線治療初治CLL/SLL的注冊III期臨床試驗正在開展，在經(jīng)過復(fù)發(fā)/難治的后線市場上市后，在該領(lǐng)域向一線推進(jìn)。

       在CLL/SLL適應(yīng)癥方面，其聯(lián)合BTK抑制劑治療經(jīng)治CLL/SLL的全球注冊III期臨床已獲美國FDA許可，即將躋身全球競爭。

       此外，亞盛醫(yī)藥也在不斷進(jìn)行APG-2575在更多適應(yīng)癥領(lǐng)域的布局。其治療新診斷老年或不耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的急性髓系白血病（AML)的注冊III期臨床，和其聯(lián)合AZA一線治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的注冊III期臨床均在進(jìn)行中。

       另一方面，APG-2575對標(biāo)的是全球唯一獲批上市的、年銷售額超過20億美元的Bcl-2抑制劑——由艾伯維與羅氏合作開發(fā)的維奈克拉（Venetoclax），市場預(yù)期該藥的營收可突破60億美元。

       不過，Venetoclax存在腫瘤溶解綜合征（TLS）及血細(xì)胞減少的嚴(yán)重副作用。相較之下，已有多項臨床數(shù)據(jù)顯示，APG-2575在安全性方面優(yōu)勢明顯，具備BIC潛力。

       血液瘤向來是倍出重磅炸 彈的溫床，盡管全球血液瘤占新發(fā)病例數(shù)不足10%，但由于血液瘤患者生存期長，僅DLBCL在全球近100萬存量患者，血液瘤存量患者數(shù)量可能高達(dá)1000萬人。

       Bcl-2抑制劑絕 對擁有超級重磅炸 彈的潛質(zhì)，市場潛力龐大。以Venetoclax為例，該藥目前獲批適應(yīng)癥包括AML、一線二線CLL/SLL、染色體17p缺失異常的二線CLL/SLL。除了上述適應(yīng)癥之外，亞盛醫(yī)藥的APG-2575還在以單藥或者聯(lián)用治療的方式探索在MDS、WM、MM等血液瘤適應(yīng)癥上的潛力。

       據(jù)統(tǒng)計，CLL/SLL是成人白血病最 常見的類型，占西方國家白血病病例的四分之一，全球每年新增病例超過10萬例。CLL/SLL作為一種無法治愈的疾病，患者最 終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，或進(jìn)展為難治性患者，隨著BTK抑制劑的廣泛使用，復(fù)發(fā)CLL/SLL新發(fā)及存量患者人數(shù)正在不斷增加。APG-2575作為潛在療效、安全性最 佳的Bcl-2抑制劑，不僅有望承接BTK耐藥后復(fù)發(fā)CLL/SLL全球治療市場，還有有望聯(lián)合BTK抑制劑進(jìn)軍初治CLL/SLL領(lǐng)域。

       不止于CLL/SLL，APG-2575在骨髓增生綜合征（MDS）充滿未滿足臨床需求的適應(yīng)癥上的潛力也極具預(yù)期差，目前MDS常用藥物阿扎胞苷盡管能夠延長患者生存期，但僅有少數(shù)患者能夠獲益；尤其在60歲以上的老年人群體（亦是MDS高發(fā)人群），大部分因身體條件問題對化療不耐受，僅通過替換受損的造血干細(xì)胞來恢復(fù)正常的血液功能（供體有限&配型不合），從而改善MDS癥狀或?qū)崿F(xiàn)治愈；APG-2575已披露的中高危MDS數(shù)據(jù)展現(xiàn)出極強(qiáng)的潛力，有望該領(lǐng)域帶來治療格局的變化。目前，國內(nèi)MDS發(fā)病率在1.5人/10萬人，美國每年MDS新發(fā)患者在2-4萬人，其中僅高危MDS預(yù)期市場規(guī)模就在10-20億美元。

       AML是臨床上最 常見的白血病。近年來，Bcl-2抑制劑的出現(xiàn)改善了AML的治療格局，如今，Bcl-2抑制劑聯(lián)合化療已逐漸成為AML患者的主流治療方案。但Venetoclax的血液學(xué)安全性問題對其在臨床的廣泛應(yīng)用和遠(yuǎn)期療效方面存在不利影響，APG-2575作為兼具出色療效和安全性突出的新一代Bcl-2抑制劑，有望在AML治療領(lǐng)域全球競爭格局中成為強(qiáng)有力的競爭者。

       APG-2575在各個血液瘤適應(yīng)癥上的龐大潛力，有望成為耐立克之后亞盛醫(yī)藥又一款血液瘤領(lǐng)域重磅藥物。

       另一款在研產(chǎn)品APG-115，是首 個在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑和潛在的中國本土研發(fā)FIC新藥，目前正在中國、美國和澳大利亞開展多項APG-115單藥或聯(lián)合治療實體瘤及血液腫瘤的臨床研究。

       目前，APG-115共獲得FDA授予6項孤兒藥資格認(rèn)證，分別為胃癌、AML、軟組織肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、IIB-IV期黑色素瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，以及FDA授予2項兒童罕見病資格認(rèn)證，分別為神經(jīng)母細(xì)胞瘤及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

       此外，亞盛醫(yī)藥還在推進(jìn)其他管線，包括針對肺癌的APG-1252、針對腫瘤和貧血的APG-5918，以及針對非小細(xì)胞肺癌等實體瘤的小分子FAK/ALK/ROS1多靶點(diǎn)激酶抑制劑APG-2449等。

       結(jié)語：可見，全球BD、產(chǎn)品商業(yè)化和全球臨床開發(fā)的多點(diǎn)突破，讓亞盛醫(yī)藥鞏固了血液腫瘤領(lǐng)域龍頭的競爭優(yōu)勢。再加上，亞盛醫(yī)藥有望登陸美股市場實現(xiàn)二次上市。

       在諸多利好消息加持下，近兩個月亞盛醫(yī)藥股價累計漲幅超過50%，領(lǐng)漲一眾18A公司。Biotech如何在周期中穿越迷霧？亞盛醫(yī)藥似乎給出了答案。