亞盛猛踩油門

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作者：阿基米德君來源：阿基米德Biotech

2024-08-26

亞盛猛踩油門，7項全球注冊III期臨床試驗全面加速，耐立克（第三代BCR-ABL抑制劑）、APG-2575（Bcl-2 抑制劑）海外上市時間表明確，第三個全球上市的產(chǎn)品以及下一代管線已揭開面紗。

潮平兩岸闊。

這是對當(dāng)前亞盛醫(yī)藥的形象寫照。

過去幾年，亞盛在尋找一個艱難的平衡點，如何推進核心管線海外臨床，又不至于過快消耗現(xiàn)金。于是，這家慢熱型Biotech，每踏出一個腳印后，都有一個蓄勢期。

直到國內(nèi)小分子腫瘤藥的最大BD改變一切（詳見2024年6月《小分子創(chuàng)紀(jì)錄BD》）。亞盛已收到武田制藥的7.2億元選擇權(quán)付款以及5.4億元股權(quán)投資款，在手現(xiàn)金超過18億元，而且向前一路上都是觸發(fā)爆金幣的節(jié)點。

現(xiàn)在我們已認識到生物科技具有重資本屬性，現(xiàn)金流照亮未來。

亞盛經(jīng)驗說明，創(chuàng)新藥模式可通過出海跑通，Biotech也能進入順風(fēng)局，從隨時間流逝而耗盡現(xiàn)金的路徑中跳出來，每前進一步都能獲得爆金幣獎勵。

爆金幣之旅

從叫好到叫座，植根于管線的BIC實力，亞盛醫(yī)藥每年都是各大國際學(xué)術(shù)會議上的常客，驚艷的臨床數(shù)據(jù)不斷獲得全球認可。前路皆坦途，亞盛進入自我強化的正循環(huán)，即將迎來哪些催化劑？

耐立克一個管飽

耐立克CML（慢性髓細胞白血?。╊A(yù)計2025年完成美國注冊III期臨床入組，2026年在美國遞交新藥上市申請，最快可在2026年獲批上市，然后由武田成熟的血液瘤銷售團隊推動海外商業(yè)化，12億美元的選擇權(quán)行使費+額外里程碑付款，以及年銷售額兩位數(shù)百分比的遞增銷售分成將逐步兌現(xiàn)。

耐立克一個藥即可讓亞盛管飽。

耐立克是潛在10億美元分子，銷售峰值估計10-15億美元，國際上雙位數(shù)分成一般在11~19%之間，按中位數(shù)15%計算，那么亞盛在不投入銷售隊伍情況下，每年可分得凈收入1.5億-2.25億美元，足以跨越盈虧平衡線。

13億美元交易總額+0.75億美元股權(quán)投資（接近100億人民幣），再加上藥物生命周期內(nèi)累計20多億美元銷售分成，耐立克將有望成為接近40億美元的全球產(chǎn)品。

赴美二次上市

亞盛已向美國證券交易委員會遞交F-1表格，計劃發(fā)售美國存托股份二次上市，有望成為第4家港美兩地上市的創(chuàng)新藥企，有利于拓寬融資渠道，深化全球創(chuàng)新戰(zhàn)略布局，邁向全新發(fā)展階段。在美上市的百濟神州、和黃醫(yī)藥、傳奇生物，均有藥物在美銷售。

準(zhǔn)備迎接2575時刻

APG-2575是全球第2個、中國首個進入關(guān)鍵注冊臨床的Bcl-2選擇性抑制劑，憑借BIC潛力，有望實現(xiàn)對艾伯維Venetoclax的反超，具備海外大額BD的潛質(zhì)。

針對Bcl-2靶點，全球范圍內(nèi)僅有Venetoclax獲批上市，2023年銷售額達到22.88億美元，但存在腫瘤溶解綜合征（TLS）及血細胞減少的嚴重副作用。APG-2575是具有不同機制、更具優(yōu)勢的新一代Bcl-2抑制劑，（非頭對頭）現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其相比Venetoclax，療效更佳、毒性更低。低毒性對CLL/SLL（慢性淋巴細胞白血病╱小淋巴細胞淋巴瘤）患者非常重要，意味著APG-2575有望應(yīng)用于包括老年患者在內(nèi)的更廣泛的患者群體。

APG-2575治療復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL將于今年內(nèi)在國內(nèi)遞交新藥上市申請，明年有望獲批上市。同時，APG-2575的4項全球注冊III期臨床試驗正在快速推進，2026年完成治療經(jīng)治CLL/SLL美國注冊III期臨床入組，隨后在美國遞交新藥上市申請。

一線治療MDS（骨髓增生異常綜合征）是APG-2575的第4項注冊III期臨床研究，也是決勝Venetoclax的關(guān)鍵。

據(jù)廣發(fā)證券，MDS患病人群大，現(xiàn)有療法療效不足。MDS全球發(fā)病病例約 16-96萬，僅美國 MDS 每年新發(fā)病例約4萬例，相當(dāng)于美國非小細胞肺癌新發(fā)病例人數(shù)的 21%。研究表明，阿扎胞苷作為初治中高危MDS 患者的首選治療方案，可以延長患者的總生存期，但僅有20%~30%的患者能夠完全緩解，仍存在巨大的未滿足的臨床需求。

貧血是 MDS 疾病的重要癥狀，減少貧血和輸血是 MDS 疾病治療效果的重要指征。Venetoclax一線治療MDS早在2021年獲得FDA突破性療法認定，至今仍沒有進展，可能安全性不過關(guān)。

如果APG-2575能夠突破MDS適應(yīng)癥，將直道超車Venetoclax。

下一代管線

創(chuàng)新藥企的理想狀態(tài)是核心產(chǎn)品梯隊遞補，中間沒有斷檔。在亞盛醫(yī)藥耐立克、APG-2575雙子星的后面，具有FIC潛力的MDM2-p53抑制劑APG-115、EED抑制劑APG-5918以及首個進入臨床的中國原研FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449，開始嶄露頭角。

APG-115在美國已處于臨床II期，有望加速進入注冊III期臨床，成為亞盛第三個全球上市的產(chǎn)品。目前全球尚未有MDM2-p53抑制劑上市，APG-115是國內(nèi)首個進入臨床的MDM2-p53抑制劑。

APG-115橫跨血液瘤、實體瘤，其潛在適應(yīng)癥的廣譜性有望在成藥后成為重磅炸彈。ACC（腺樣囊性癌）、MPNST（惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤）目前缺乏有效治療方案，APG-115針對這兩種疾病的積極臨床數(shù)據(jù)都獲得國際學(xué)術(shù)會議口頭報告。APG-115已獲得FDA授予兩項兒童罕見病資格認證，用于治療神經(jīng)母細胞瘤及視網(wǎng)膜母細胞瘤。

解決未滿足的臨床需求，將成為APG-115國際化的敲門磚。

One more thing，下一代管線終于震撼亮相了。

APG-265 （MDM2蛋白降解劑）早在3年前已出現(xiàn)于亞盛2021年中報，但一直都引而不發(fā)。現(xiàn)在，亞盛有余力全面推動蛋白降解劑的研發(fā)進度。

靶向蛋白降解劑的基本原理是使用雙功能小分子，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶蛋白的泛素化，進而實現(xiàn)靶蛋白降解。

亞盛基于對異雙功能分子及連接酶生物學(xué)的深入了解，能夠開發(fā)出靶向難成藥靶點的蛋白降解劑，比臨床開發(fā)中的其他降解劑表現(xiàn)出更少的脫靶效應(yīng)，并且有望克服小分子抑制劑的耐藥性問題。

亞盛首個靶向蛋白降解劑候選藥物為APG-265，靶向p53-MDM2通路，相當(dāng)于APG-115升級版。APG-265由亞盛醫(yī)藥共同創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問王少萌博士開發(fā)，能夠有效誘導(dǎo)MDM2快速降解，在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全且持久地抑制腫瘤的生長。

王少萌是蛋白降解劑領(lǐng)域的大神級人物，提出設(shè)計并合成多款PROTAC降解劑。

針對難成藥靶點STAT3，王少萌團隊早在2019年便在Cancer Cell雜志上發(fā)表利用PROTAC設(shè)計出體內(nèi)外均能特異性降解癌細胞中STAT3蛋白的新型小分子，這項開創(chuàng)性研究標(biāo)志著在癌癥治療領(lǐng)域，向長期難以攻克的靶點發(fā)起挑戰(zhàn)的大門已經(jīng)被打開。

如今，亞盛蛋白降解劑的大門也徐徐打開，主攻這種新分子類型，也是延續(xù)楊大俊“在更多無藥可醫(yī)的領(lǐng)域釋放臨床價值”的一貫思路。

亞盛正在開發(fā)一種Bcl-xL蛋白降解劑，表現(xiàn)出良好活性并且血小板毒性水平低，預(yù)計將在今年底亮相。

楊大俊是在高考制度恢復(fù)后的首次全國統(tǒng)考考上的大學(xué)，在校期間曾參與創(chuàng)辦兩本全國性的醫(yī)學(xué)期刊。當(dāng)年這位蹬著自行車、后座綁著一摞厚厚期刊的青年一抬頭，已投身創(chuàng)新藥領(lǐng)域30余年，而亞盛醫(yī)藥成立已有15年。

在這凜冽的寒冬，才能體會到亞盛的國際化有多么不容易，雖難猶進，這也激勵著同行們不要放棄。

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