髓母細(xì)胞瘤（MB）是兒童中最常見的惡性小腦腫瘤，目前認(rèn)為髓母細(xì)胞瘤形成是在小腦神經(jīng)元發(fā)育的早期胚胎階段。MB至少包含四個分子亞型：WNT、Sonic Hedgehog（SHH）、Group 3和Group4。每個亞型都表現(xiàn)出獨特的臨床表現(xiàn)和遺傳特征。
目前髓母細(xì)胞瘤的治療包括多模式療法，如手術(shù)后進行放療和化療。盡管采取了如此積極的治療，但總體生存率仍然不如人意。由于當(dāng)前治療對發(fā)育中大腦的毒性，患者在治療后終生伴隨各種并發(fā)癥，包括智力障礙、繼發(fā)性惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病和聽力損傷。因此，迫切需要更有效且毒性更低的治療方法來治療MB， 從而提高生存率，改善生活質(zhì)量。
前期研究揭示了MB生物學(xué)的一個關(guān)鍵方面：MB腫瘤細(xì)胞能夠被誘導(dǎo)終末分化，這一過程表現(xiàn)為分化的腫瘤細(xì)胞能不可逆地退出細(xì)胞增殖周期以及腫瘤形成潛力的喪失。這表明誘導(dǎo)MB腫瘤細(xì)胞的終末分化可能成為一種有效的治療策略。然而，要充分利用這一生物學(xué)特性，必須徹底理解控制MB腫瘤細(xì)胞分化的分子機制。
甲狀腺激素（TH）對于胎兒和出生后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要。TH的活性形式3,5,30-三碘-L-甲狀腺原氨酸，即T3，主要通過與核甲狀腺激素受體（TR）的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞分化與基因表達之間的相互作用, 直接影響細(xì)胞增殖。甲狀腺功能減退癥是MB患者中普遍存在的內(nèi)分泌障礙，主要被認(rèn)為是由于積極的腫瘤治療，尤其是全脊柱照射所致。然而，甲狀腺功能減退在MB致病性中的作用未被研究過。
2024年8月12日，美國Fox Chase癌癥中心楊增杰教授團隊（博士后楊一峻為論文第一作者）在Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells 的研究論文。
該研究闡明了髓母細(xì)胞瘤（MB）腫瘤細(xì)胞終末分化的機制，并首次建立了甲狀腺激素信號傳導(dǎo)與MB進展之間的聯(lián)系——證實通過促進腫瘤細(xì)胞分化可以后效地抑制MB進展。這一發(fā)現(xiàn)為T3作為一種有前景的治療手段提供了有力的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。
該研究利用了髓母細(xì)胞瘤小鼠模型，首先發(fā)現(xiàn)了T3在體外促進小鼠MB腫瘤細(xì)胞進行終末分化，并以劑量依賴的方式減少細(xì)胞增殖。同時經(jīng)T3預(yù)處理的小鼠來源的MB腫瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)原位移植后，發(fā)現(xiàn)其腫瘤形成潛力降低。
為了探究T3誘導(dǎo)MB腫瘤細(xì)胞終末分化機制，研究者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素核受體TRα1在小鼠和人類髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞中均有表達，并且作為神經(jīng)源性分化因子1（NeuroD1）的轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)T3水平降低時，TRα1和EZH2相互結(jié)合通過組蛋白甲基化（H3K27m3）抑制NeuroD1在腫瘤細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄。T3干擾了TRα1和EZH2之間的相互作用，逆轉(zhuǎn)了EZH2對NeuroD1的轉(zhuǎn)錄抑制，最終導(dǎo)致MB腫瘤細(xì)胞終末分化。為了證實這一點，他們展示了在使用T3或EZH2抑制劑處理MB腫瘤細(xì)胞后基因表達變化高度重疊，進一步驗證了T3引發(fā)的分化機制是通過抑制EZH2介導(dǎo)的NeuroD1轉(zhuǎn)錄抑制實現(xiàn)的。
T3能顯著抑制了體內(nèi)MB腫瘤的生長。更重要的是，T3的顯著抑瘤效果不僅限于SHH-MB（Sonic Hedgehog信號通路相關(guān)髓母細(xì)胞瘤），而且對Group3-MB同樣有效。這些發(fā)現(xiàn)表明，T3的治療效果不受MB亞型或致癌突變的限制，在MB各種亞型中具有廣泛的應(yīng)用潛力。此研究將T3治療確立為一種創(chuàng)新且有前途的MB治療策略，并突出了基于促進腫瘤分化的策略在治療中的優(yōu)勢。
綜上所述，該研究首次確立了TH/TRα1/EZH2/NeuroD1信號軸及其在促進腫瘤細(xì)胞終末分化和MB發(fā)病中的關(guān)鍵作用，提示甲狀腺功能減退能夠促進MB的發(fā)病。研究結(jié)果強調(diào)了在MB治療中常規(guī)評估TH水平和甲狀腺功能減退的重要性。此外，MB患者中普遍存在的甲狀腺功能減退癥進一步支持了將T3作為MB治療的觀點。
楊增杰教授實驗室長期從事髓母細(xì)胞瘤；膠質(zhì)瘤；肺癌、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤等腦腫瘤相關(guān)分子機制和臨床轉(zhuǎn)化研究。實驗室目前經(jīng)費充足，計劃招收博士后，歡迎對研究有濃厚興趣的同學(xué)加入。詳情參見：https://yangresearchlab.org
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00273-3
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