生元又一雙抗上市遭拒！2024年全球生物創(chuàng)新藥獲批前景盤點

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來源：醫(yī)麥客

2024-08-22

美國時間8月20日，再生元宣布已收到FDA就其BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab的生物制品許可申請（BLA）申請發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），指出因化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）問題，該藥物的上市申請未能獲得批準(zhǔn)。

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美國時間8月20日，再生元宣布已收到FDA就其BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab的生物制品許可申請（BLA）申請發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），指出因化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）問題，該藥物的上市申請未能獲得批準(zhǔn)。再生元表示，此次申請被拒的原因是第三方灌裝與封口制造商所生產(chǎn)的另一家公司的上市候選產(chǎn)品在批準(zhǔn)前的檢查結(jié)果未通過，從而產(chǎn)生了連帶效應(yīng)。不過，該第三方制造商已通知再生元，他們認(rèn)為相關(guān)問題已得到解決，其設(shè)施目前正等待FDA的重新檢查，預(yù)計這一檢查將在未來幾個月內(nèi)進行。

再生元官網(wǎng)

▲ 圖片來源：再生元官網(wǎng)

Linvoseltamab的適應(yīng)癥為治療既往至少接受過三次治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）。若此次獲批，Linvoseltamab將成為全球第三款獲批上市的BCMA/CD3雙抗，前兩款分別為強生的Tecvayli和輝瑞的Elrexfio。

這是再生元今年第二款被拒上市的雙抗。今年3月，再生元CD20/CD3雙特異抗體Odronextamab的BLA因臨床試驗的入組狀態(tài)問題被FDA拒絕。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2024年上半年FDA拒批了16款新藥，其中8款的拒批原因與第三方供應(yīng)商/生產(chǎn)商問題或CMC問題有關(guān)。2023年，因藥物化學(xué)、生產(chǎn)與控制（CMC）問題而收到CRL的藥物占比高達50%（18/36）。相較于小分子藥物，生物藥因CMC問題收到CRL的概率更高（4款 vs. 14款），成為接收CRL的“重災(zāi)區(qū)”。這提醒我們即使產(chǎn)品生產(chǎn)進行委外開發(fā)，對第三方的監(jiān)管和核查需要引起高度重視。

上市申報過程中遇到的CMC問題，有時候其根源可以追溯到IND（新藥臨床研究申請）申報階段。這意味著，如果在IND申報階段就能夠嚴(yán)格把控質(zhì)量，那么在后續(xù)的上市申報過程中，就能避免很多不必要的麻煩。2024年8月22日（周四）19:30-20:30，醫(yī)麥客將攜手恒馭生物，以“溶瘤病毒IND申報生物安全性評價與考慮要點”為主題進行深入探討。屆時歡迎各位在線交流學(xué)習(xí)！

2024年全球有望獲批的生物創(chuàng)新藥一覽

雙抗類藥物

1. Zenocutuzumab

公司：Merus

靶點：HER2/HER3雙抗（全球首創(chuàng)）

適應(yīng)癥：NRG1+非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌

申請上市國家：美國

PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：2024年12月

Zeno是一種靶向HER2和HER3蛋白的雙特異性抗體，可通過與HER2結(jié)合以阻止HER3與NRG1相互作用。如果獲得批準(zhǔn)，Zeno將成為NRG1+癌癥的第一個靶向療法。

這一BLA申請是基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗eNRGy的數(shù)據(jù)：在晚期NRG1+非小細(xì)胞肺癌患者中，Zeno的總緩解率（ORR）為37.2%（29/78；95% CI，26.5-48.9），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為14.9個月。

在晚期NRG1+胰腺導(dǎo)管腺癌中，Zeno的ORR為42.4%（95% CI，25.5-60.8）；1例（3%）患者達到完全緩解，13例（39%）患者達到部分緩解，82%的患者腫瘤縮小。中位DOR為9.1個月（95% CI，5.5-12.0）。

ADC

1. 蘆康沙妥珠單抗（SKB264）

公司：科倫博泰/默沙東

靶點：表面糖蛋白抗原2（TROP2）

適應(yīng)癥：既往至少接受過 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌

申請上市國家：中國

科倫博泰/默沙東

2023年12月8日，科倫博泰宣布蘆康沙妥珠單抗（SKB264）針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的新藥上市申請（NDA）獲得CDE受理。

早在2022年，科倫博泰與默沙東就蘆康沙妥珠單抗(SKB264)在大中華區(qū)以外所有地區(qū)的開發(fā)、制造及商業(yè)化達成合作，總交易金額高達14.1億美元。

蘆康沙妥珠單抗的最新III期臨床數(shù)據(jù)顯示：與化療相比，SKB-264使患者的疾病進展或死亡風(fēng)險 (PFS) 降低了 69%。此外，患者的總體死亡風(fēng)險 (OS) 降低了 47%。

其中，治療組的中位 PFS 為 5.7 個月，而化療組的中位 PFS 為 2.3 個月。治療組的中位 OS 未達到，化療組的中位 OS 為 9.4 個月。此外，治療組客觀緩解率（ORR）為43.8%，化療組為12.8%。

安全性方面，最常見的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（32.3%）、貧血（27.7%）及白細(xì)胞計數(shù)降低（25.4%）。

8 月 20 日，蘆康沙妥珠單抗（SKB264）的第2個適應(yīng)癥上市申請獲CDE受理，用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。該申請已于8月14日被CDE納入優(yōu)先審評。

2. 舒泰來(注射用A166)

公司：科倫博泰

靶點：人表皮生長因子受體2（HER2）

適應(yīng)癥：既往經(jīng)過二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

申請上市國家：中國

科倫博泰

2023年5月11日，科倫博泰HER2-ADC 舒泰來(注射用A166)提交的1類新藥上市申請獲得CDE受理。適應(yīng)癥為既往經(jīng)過二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，A166用于經(jīng)過多線治療的HER2陽性乳腺癌患者的1期劑量擴展研究的更新數(shù)據(jù)公布：4.8mg/kg組客觀緩解率（ORR）達73.9%，中位無進展生存期（PFS）達12.3個月。

3. 德達博妥單抗（Dato-DXd）

公司：第一三共/ 阿斯利康

靶點：TROP2

適應(yīng)癥：既往接受過全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 成年患者

申請上市國家：美國

PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：12月20日

TROP2

德達博妥單抗是一款靶向TROP2的ADC。第一三共方面表示，如果獲得批準(zhǔn)，德達博妥單抗將成為首個用于治療肺癌患者的TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物。

Ⅲ期臨床試驗TROPION-PanTumor02結(jié)果顯示：經(jīng)確認(rèn)的ORR達45.0%（均為部分緩解），其中非鱗癌亞組的ORR高達56.5%。Dato-DXd治療的中位PFS為7.4個月，非鱗癌亞組展現(xiàn)了更長的中位PFS（9.6個月）。安全性方面，該藥物臨床總體可控可耐受。

此外，德達博妥單抗還于今年3月和4月在中美就既往在不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過系統(tǒng)治療的 HR 陽性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌適應(yīng)癥進行了上市申請。其中，在中國的上市申請已納入優(yōu)先審批。

細(xì)胞療法

1. Obecabtagene autoleucel（obe-cel）

公司：Autolus Therapeutics

靶點：CD19 CAR-T

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性（r/r）成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）

申請上市國家：美國

PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：2024年11月6日

Autolus Therapeutics

Obe-cel是一款靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞療法。它的獨特之處在于，設(shè)計的嵌合抗原受體在與CD19結(jié)合后具有較快的解離速度，從而能夠盡量減少T細(xì)胞的過度激活，在降低毒副作用的同時，不易發(fā)生T細(xì)胞耗竭，提高CAR-T療法的持久性。

這一BLA申請是基于obe-cel的關(guān)鍵性2期臨床試驗FELIX的數(shù)據(jù)。試驗結(jié)果顯示，在接受治療的94位患者中，76%的患者獲得完全緩解（CR）或CR伴不完全的血液學(xué)恢復(fù)（CRi）。在獲得緩解的患者中，97%的患者沒有檢測到最小殘留?。∕RD）。此外，在中位隨訪期為9.5個月時，61%獲得緩解的患者在沒有接受新抗癌療法治療的情況下仍然維持緩解。

2. 潤達基奧侖賽注射液

公司：恒潤達生生物

靶點：CD19 CAR-T

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）

申請上市國家：中國

恒潤達生生物

2023年12月14日，恒潤達生的潤達基奧侖賽注射液（擬定）申報上市獲CDE受理。該藥靶點為CD19，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL），此前該藥已被納入優(yōu)先審評。

3. 艾米邁托賽注射液

公司：鉑生卓越生物

靶點：干細(xì)胞

適應(yīng)癥：激素失敗的急性移植物抗宿主?。╝GVHD）

申請上市國家：中國

鉑生卓越生物

2024年6月27日，鉑生卓越生物自主研發(fā)的“艾米邁托賽注射液”，成為全國首款獲得NDA正式受理并納入優(yōu)先審評品種的干細(xì)胞新藥。

艾米邁托賽注射液的臨床適應(yīng)癥為激素失敗的急性移植物抗宿主病。急性移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植的重要并發(fā)癥之一，也是影響移植后免疫重建質(zhì)量的重要事件。重度aGVHD往往伴有造血衰竭，嚴(yán)重影響患者生存。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性為其作為臨床治療aGVHD提供了可能。近年來的相關(guān)研究表明，MSCs可以通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖、抑制抗原呈遞細(xì)胞分化成熟及功能發(fā)揮、抑制CTL形成、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例等多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

小核酸藥物

1. Olezarsen

公司：Ionis Pharmaceuticals

靶點：載脂蛋白C-III (APOC3) mRNA

適應(yīng)癥：家族性高乳糜微粒血癥綜合征（FCS）

申請上市國家：美國

PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：12月19日

Ionis Pharmaceuticals

Olezarsen（IONIS-APOCIII-LRx）是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結(jié)合的反義寡核苷酸，靶向肝臟APOC III mRNA，可以選擇性地抑制APOC III的合成。抑制APOC III的合成可能是降低甘油三酯水平的有效途徑。家族性乳糜微粒血癥綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，由脂蛋白酶（LPL）功能受損引起，其特征為甘油三酯水平極高。

本次NDA主要基于III期Balance研究數(shù)據(jù)：結(jié)果顯示，80mg劑量組中，Olezarsen達到了主要終點，6個月時經(jīng)安慰劑調(diào)整后患者甘油三酯水平較基線降低44%（p<0.001）；從6個月到12個月，患者甘油三酯水平經(jīng)安慰劑調(diào)整后降低了59%；apoC-III水平經(jīng)安慰劑調(diào)整后在6個月、12個月時較基線分別減少74%、81%。且Olezarsen安全性和耐受性良好。

結(jié)語

盡管面臨挑戰(zhàn)，但生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)熱情并未減退。從即將在2024年有望獲批的多款生物創(chuàng)新藥來看，無論是雙抗類藥物、ADC藥物，還是細(xì)胞療法和小核酸藥物，都展現(xiàn)出了巨大的潛力和希望。希望這些藥物能夠在2024第四季度順利獲批，為患者帶來了新的治療選擇。

參考資料：

1.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-provides-update-biologics-license-application-0

2. 網(wǎng)絡(luò)公開信息

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