Nectin-4靶向ADC在中國獲批，治療尿路上皮癌

       EV-203 II期臨床試驗(yàn)(NCT04995419)是一項(xiàng)在中國開展的多中心、單臂橋接研究，旨在評(píng)估維恩妥尤單抗在中國患者中的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。該研究共有40例既往接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者入組。

       研究達(dá)到了試驗(yàn)主要終點(diǎn)，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估接受維恩妥尤單抗單藥治療患者的經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為37.5%，(n/N=15/40，95%置信區(qū)間[CI]：22.7-54.2）。1位患者達(dá)到完全緩解（2.5%），14位患者部分緩解（35%）。¹

       研究中未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。維恩妥尤單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)多為1-2級(jí)，2例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)（急性冠狀動(dòng)脈綜合征和高血糖/皮疹）而停藥。¹

       EV-301臨床試驗(yàn)(NCT03474107)是一項(xiàng)全球多中心、開放性、隨機(jī)III期試驗(yàn)，旨在評(píng)估維恩妥尤單抗對(duì)比化療(多西他賽、紫杉醇或長春氟寧)用于治療608例既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效和安全性。⁶主要終點(diǎn)是總生存期(OS)，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期(PFS)、總體緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)和疾病控制率(DCR)，以及安全性/耐受性和生活質(zhì)量參數(shù)評(píng)估。

       EV-301研究結(jié)果顯示，維恩妥尤單抗組的中位總生存期比化療組長(分別為12.88個(gè)月和8.97個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比：0.70；95%置信區(qū)間：0.56-0.89；p=0.001)，⁶ 其無進(jìn)展生存期也長于化療組(分別為5.55個(gè)月和3.71個(gè)月；⁶風(fēng)險(xiǎn)比：0.62；95%置信區(qū)間：0.51-0.75；P<0.001)。 ⁶ 兩組治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率相似(維恩妥尤單抗組為93.9%，化療組為91.8%)。3級(jí)及以上不良事件的發(fā)生率在兩組中也相似(分別為51.4%和49.8%)。 ⁶ 結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。 

       尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞分布在尿道、膀胱、輸尿管、腎盂及一些其他器官中。⁴尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，也會(huì)發(fā)生在腎盂、輸尿管和尿道。⁷⁸如果膀胱癌已經(jīng)擴(kuò)散到周邊器官或肌肉，則其被稱為局部晚期疾病。⁹如果腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位，則其被稱為轉(zhuǎn)移性疾病。¹⁰約有12%的病例在確診時(shí)即為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。¹¹

       在中國，2022年膀胱癌的發(fā)病率在所有癌癥中排名第11位，據(jù)估計(jì)，當(dāng)年新發(fā)病例超過92,000例。⁵中國膀胱癌的五年患病率估計(jì)為2.5/100,000例，即276,102例。⁵ 持續(xù)治療以及監(jiān)測(cè)使膀胱癌成為治療成本昂貴的癌癥之一，與其他惡性腫瘤相比，成本最高。¹²

       維恩妥尤單抗是直接作用于Nectin-4（位于細(xì)胞表面的一種蛋白，在膀胱癌中高度表達(dá)）的一種同類首 創(chuàng)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。¹³¹⁴非臨床數(shù)據(jù)顯示，維恩妥尤單抗通過與表達(dá)Nectin-4蛋白的細(xì)胞結(jié)合，然后將抗腫瘤成分單甲基澳瑞他汀E（MMAE）內(nèi)化并釋放到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞停止增殖（細(xì)胞周期阻滯）和程序性細(xì)胞死亡（凋亡）來發(fā)揮其抗癌活性。

       EV-302臨床試驗(yàn)（NCT04223856）是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合治療與含鉑化療相比，在適合接受含順鉑或卡鉑治療的、既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中的療效，無論其PD-L1表達(dá)情況。

       EV-103臨床試驗(yàn)（NCT03288545）是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、多中心1b/2期臨床試驗(yàn)，旨在研究維恩妥尤單抗單藥治療或與帕博利珠單抗和/或化療聯(lián)合治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線或二線患者及肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的療效。

       EV-104試驗(yàn)（NCT05014139）是一項(xiàng)1期研究，探索在非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者中使用維恩妥尤單抗。該研究將分為兩部分進(jìn)行，評(píng)估維恩妥尤單抗作為術(shù)后單藥治療時(shí)的劑量遞增和劑量擴(kuò)展。

       維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療不同分期尿路上皮癌的研究，其中包括肌層浸潤性膀胱癌的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)EV-304（NCT04700124，也被稱為KEYNOTE-B15試驗(yàn)）和EV-303（NCT03924895, 也被稱為KEYNOTE-905試驗(yàn)）。

       EV-202試驗(yàn)（NCT04225117）是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、多中心2期臨床試驗(yàn)，旨在研究維恩妥尤單抗單獨(dú)用藥對(duì)既往接受過治療的晚期實(shí)體瘤患者的療效。該試驗(yàn)還有一個(gè)隊(duì)列，旨在研究維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療既往未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

       安斯泰來制藥集團(tuán)是一家制藥企業(yè)，業(yè)務(wù)遍及全球70多個(gè)國家和地區(qū)。目前，我們正在推進(jìn)“焦點(diǎn)領(lǐng)域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通過聚焦生理機(jī)制和治療手段，確定持續(xù)研發(fā)新藥的機(jī)會(huì)，解決尚未被滿足的醫(yī)療需求。與此同時(shí)，我們正在將目光投向處方藥以外的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，將我們的專業(yè)技能和知識(shí)與不同領(lǐng)域外部合作伙伴的尖端技術(shù)相結(jié)合，打造Rx+®醫(yī)療解決方案。通過這些努力，安斯泰來立志處于不斷變化的醫(yī)療行業(yè)的最前沿，將科學(xué)的進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊叩膬r(jià)值。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問我們的網(wǎng)站https://www.astellas.com/en。

       安斯泰來和輝瑞在全球依照50:50的比例共同開發(fā)和商業(yè)化維恩妥尤單抗。在美國，安斯泰來和輝瑞共同推廣PADCEV^® (enfortumab vedotin-ejfv)。輝瑞負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在美洲地區(qū)（不包括美國）的商業(yè)化活動(dòng)以及注冊(cè)遞交。安斯泰來負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在美洲以外地區(qū)的商業(yè)化活動(dòng)以及注冊(cè)遞交。

       1、Siming L, et al. EV-203: Phase 2 trial of enfortumab vedotin in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma in China. J Clin Oncol. 2023;41(16):e1657.

       2、Vartolomei L, et al. Bladder Cancer: Depression, anxiety, and suicidality among the highest-risk oncology patients. European Urology Focus. 2020;6(5):1158-1161.

       3、Mayo Clinic. Bladder cancer. (March 2024). Available at: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/bladder-cancer/diagnosis-treatment/drc-20356109. Last accessed: July 2024.

       4、National Cancer Institute. What is bladder cancer? (February 2023) Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder. Last accessed: July 2024.

       5、International Agency for Research on Cancer (IARC). Global Cancer Observatory. China factsheet. (2022). Available at: 160-china-fact-sheet.pdf (who.int). Last accessed: July 2024.

       6、Powles T, et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma. NEJM. 2021;384:1125-1135.

       7、Leow JJ, et al. Optimal management of upper tract urothelial carcinoma: Current perspectives. Onco Targets Ther. 2020;13:1-15.

       8、Petros FG. Epidemiology, clinical presentation, and evaluation of upper-tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2020;9(4):1794-8.