出路

       國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)正處于一個逆周期時代。

       強(qiáng)者無暇悲觀，對于有真正創(chuàng)新實(shí)力、有發(fā)展韌性的藥企來說，這又是一個最 好的時代。

       整個行業(yè)不好的時候，正是優(yōu)質(zhì)公司擴(kuò)大份額的良機(jī)。一批內(nèi)陸藥企正在逆勢復(fù)蘇或崛起，而在2021年前后面對集采和Biotech的雙重夾擊，他們也曾前路渺茫。在中部地區(qū)有一家隱者式藥企重劍無鋒，甚少發(fā)聲，選擇從最難的路徑突圍。

       中國制藥工業(yè)深厚的Know-how積淀，已催生出世界 級CDMO，也將催化部分老牌藥企轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新中堅力量。年銷售收入近50億元的青峰醫(yī)藥是這方面的代表，在近50年歷史里建立起頂級的工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢，由此在差異化的高技術(shù)門檻領(lǐng)域擁有自己的一片天地。

       艾立布林結(jié)構(gòu)復(fù)雜，工藝難度大，被稱為已上市小分子藥物合成的“珠穆朗瑪峰”。青峰醫(yī)藥艾立布林注射液6月28日在美國獲批上市，率先用全球最難的仿制藥去敲開國際化大門。

       CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）研發(fā)壁壘高，同時，藥物也享有更長生命周期的紅利。青峰醫(yī)藥成為國內(nèi)抗癲癇領(lǐng)域頭部企業(yè)，上市及在研藥物約有20個品規(guī)。

       仿創(chuàng)結(jié)合、以仿養(yǎng)創(chuàng)的創(chuàng)新路徑更符合國情，與原研藥時間差最小的首仿也有紅利期。青峰醫(yī)藥重點(diǎn)開發(fā)高難度、速度領(lǐng)先或具有成本優(yōu)勢的品種，2018年以來已經(jīng)獲得8個首仿。

       01

       內(nèi)陸如何克服創(chuàng)新劣勢？

       內(nèi)陸藥企轉(zhuǎn)型面臨人才缺口和創(chuàng)新定位的兩大問題。

       迷霧散去，問題正通過不同方式化解。當(dāng)一線或沿海城市的Biotech管線過于扎堆腫瘤領(lǐng)域時，卻給內(nèi)陸藥企留下大片差異化空間，從科倫藥業(yè)、海思科、康弘藥業(yè)、人福醫(yī)藥到九典制藥，都找到了自己的優(yōu)勢領(lǐng)域。

       以上都是仿創(chuàng)結(jié)合的藥企，都手握首仿/首家大品種，都有著扎實(shí)的經(jīng)營基本盤。青峰醫(yī)藥與其有相似之處，但位于四線城市江西贛州，創(chuàng)新劣勢更為明顯。

       如何避免被時代拋下？

       贛州對青峰醫(yī)藥主要是一個生產(chǎn)基地，公司在2010年已在上海、北京、杭州布局創(chuàng)新研發(fā)平臺，目前研發(fā)投入超過銷售額10%，專職研發(fā)人員達(dá)到700多人。

       青峰醫(yī)藥的技術(shù)優(yōu)勢是Know-how：快速仿制的能力、合成的能力、復(fù)雜工藝的能力、特殊制劑的能力，從小試到中試放大再到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的能力。

       青峰醫(yī)藥對創(chuàng)新轉(zhuǎn)型有著務(wù)實(shí)態(tài)度，不是一上來就追求收入過百億、做中國前多少名，而是立足于能力圈，將在很長時間里處于仿創(chuàng)結(jié)合的階段，把自己定位為中等營收規(guī)模、有很好的盈利能力且極有鮮明特點(diǎn)的創(chuàng)新型藥企。

       首 個1類化藥創(chuàng)新藥瑪舒拉沙韋片預(yù)計2025年上半年獲批上市。

       瑪舒拉沙韋片是具有全新機(jī)制的抗流感藥物，作用靶點(diǎn)是流感病毒RNA聚合酶酸性蛋白，可更早干預(yù)病毒生命周期，直接阻礙成熟病毒的形成，廣譜高效，適應(yīng)癥擬用單純性甲型和乙型流感患者，全病程只需服藥一次，24小時快速清除病毒，有望為國內(nèi)流感患者提供最新且最 佳的治療選擇。

       創(chuàng)新藥即將進(jìn)入收獲期，但青峰醫(yī)藥BD能力還在起步建設(shè)階段，設(shè)在一線城市的研發(fā)中心產(chǎn)出效率有待提高。相比Biotech，內(nèi)陸傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新沖動不足，而且存在濃厚的體制層級意識。在外部環(huán)境倒逼及管理層主動改革的共振下，相信會有改變。

       02

       登上醫(yī)藥界“珠穆朗瑪峰”

       中國是第一大原料藥生產(chǎn)國與出口國，據(jù)中國醫(yī)保商會統(tǒng)計，2023年中國西藥原料出口額409.09億美元，但高毛利制劑出口卻遠(yuǎn)落后于印度，有待突破。

       在化藥合成界，有一座珠穆朗瑪峰——艾立布林，是目前為止醫(yī)藥工業(yè)中采用純化學(xué)合成方法生產(chǎn)的、結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的非肽類藥物。

       艾立布林含有40個碳原子，19個手性中心，存在大環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)、連續(xù)多手性中心雜環(huán)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，在全合成上具有非常大的挑戰(zhàn)。從最簡單的商業(yè)化原料出發(fā)，需要經(jīng)過98步主路線反應(yīng)才可以制得艾立布林。這些合成步驟中存在著廣泛的立體選擇性金屬催化反應(yīng)，反應(yīng)對環(huán)境、設(shè)備和操作人員具有很高的要求。由于反應(yīng)路線的復(fù)雜性，反應(yīng)官能團(tuán)的多樣性，以及結(jié)構(gòu)中含有的多手性中心等特性，艾立布林藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制異常關(guān)鍵。與常規(guī)原料藥相比，艾立布林原料藥的雜質(zhì)制備和去除難度存在幾何級數(shù)的增加。

       因?yàn)樯皆谀抢?，青峰醫(yī)藥作為技術(shù)型企業(yè)，有一種登頂沖動，有一種匠人情懷，不為什么，只為證明自己行。

       憑借卓越的藥物合成能力，青峰醫(yī)藥甲磺酸艾立布林注射液6月28日獲得FDA批準(zhǔn)上市。青峰醫(yī)藥成為該品種全球第二家、中國首家美國ANDA批準(zhǔn)上市的制藥企業(yè)，體現(xiàn)出中國藥物合成和藥品研發(fā)能力在高水平層級上獲得國際認(rèn)可。由此，青峰醫(yī)藥也邁出了國際化堅實(shí)的一步。

       對全世界最復(fù)雜合成藥物的突破，也體現(xiàn)出青峰醫(yī)藥著重于復(fù)雜工藝、高技術(shù)難度的仿制藥或特殊制劑的研制，或者利用速度優(yōu)勢搶首仿的方式去解決仿制藥差異化的問題。

       從恩扎盧胺原料藥及軟膠囊在中美上市，到奧拉帕利片借船出海新興市場，再到艾立布林實(shí)現(xiàn)高端復(fù)雜制劑出海突破，青峰醫(yī)藥國際化迎來密集催化劑。

       03

       抗癲癇頭部企業(yè)

       當(dāng)前可能僅有恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)仍在實(shí)行研發(fā)攤大餅策略，小型Biotech開始聚焦一兩個優(yōu)勢領(lǐng)域，以提高效率，減緩現(xiàn)金流消耗。作為中型藥企，青峰醫(yī)藥在2022年已壓縮戰(zhàn)線，節(jié)省體力，加強(qiáng)在少數(shù)領(lǐng)域的認(rèn)知和資源的聚集，包括抗感染、消化、抗腫瘤、中樞神經(jīng)，都具有持續(xù)而穩(wěn)定的盈利能力。其中，抗感染領(lǐng)域擁有全球第二個、國內(nèi)首 個具有全新機(jī)制的小分子創(chuàng)新抗流感藥物瑪舒拉沙韋片，消化領(lǐng)域擁有全球首 個胃動力天然藥物、國內(nèi)消化領(lǐng)域近十年來首 個1.2類創(chuàng)新中藥枳實(shí)總黃酮片。

       中樞神經(jīng)線（CNS）是青峰醫(yī)藥重點(diǎn)打造的產(chǎn)品線之一，研發(fā)難度高，市場潛力大。

       據(jù)招商證券分析，造成CNS領(lǐng)域藥物研發(fā)困境的原因主要有四點(diǎn)：血腦屏障阻礙藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；大部分 CNS 疾病缺乏明確致病機(jī)理；臨床試驗(yàn)設(shè)計難度大，缺乏可量化和評估的疾病標(biāo)志物；CNS系統(tǒng)毒副作用影響大，需要綜合評估收益。

       癲癇是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全世界約有6000萬癲癇患者，中國約有900萬癲癇患者。目前第二代抗癲癇藥物占據(jù)最大市場份額，第三代抗癲癇藥物不良反應(yīng)少，藥物相互作用小，對認(rèn)知功能無明顯影響，將成為主流方向。

       青峰醫(yī)藥以第三代抗癲癇藥物為主，包括拉考沙胺、吡侖帕奈、布立西坦，其中布立西坦于今年6月由青峰醫(yī)藥奪得首仿，為中國約640萬在最近一年或兩年內(nèi)仍有發(fā)作的活動性癲癇患者，以及每年約30萬新發(fā)癲癇患者，提供了一個令人期待的治療新選擇。

       布立西坦相比前兩代藥物更易通過血腦屏障，具有廣譜特性，能夠有效控制部分性及全面性的癲癇發(fā)作，在短期內(nèi)具有較高的無發(fā)作率，還在長期治療中顯示出良好的保留率，從而增加患者控制發(fā)作和停藥的機(jī)會。

       青峰醫(yī)藥在中樞神經(jīng)領(lǐng)域已上市和在研抗癲癇藥物近20個品種，在細(xì)分領(lǐng)域達(dá)到全國頭部水平。

       約有30%的癲癇患者使用現(xiàn)有抗癲癇藥物不能控制病情，在癲癇及CNS領(lǐng)域臨床需求遠(yuǎn)未得到滿足，這也意味著市場空間遠(yuǎn)未釋放，新機(jī)理藥物一旦獲批將成為大品種，甚至改良型新藥也具有可觀的商業(yè)價值。

       創(chuàng)新藥進(jìn)入新周期，企業(yè)基本面的評價體系趨于成熟，研發(fā)、現(xiàn)金流、公司治理需均衡發(fā)展。內(nèi)陸傳統(tǒng)藥企曾經(jīng)被邊緣化，但很快向Biotech反向?qū)W習(xí)，并把舊優(yōu)勢轉(zhuǎn)換為新動能，找到差異化的生存空間。

       寒冬雖長，應(yīng)變者生存。