Cell三篇齊發(fā)：揭開LAG-3與PD-1協(xié)同驅(qū)動T細胞耗竭機制，同時靶向可改善癌癥治療效果

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來源：生物世界

2024-08-20

在腫瘤和慢性病毒感染環(huán)境中，CD8+T細胞上的抑制性受體的表達上調(diào)，從而逃逸消除性免疫。

在腫瘤和慢性病毒感染環(huán)境中，CD8⁺T細胞上的抑制性受體（例如PD-1和LAG-3）的表達上調(diào)，從而逃逸消除性免疫。

理解PD-1和LAG-3對CD8⁺腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的作用機制對于改進當前的免疫治療方案具有重要意義，因為只有一部分癌癥患者對PD-1或PD-L1阻斷療法的單藥治療表現(xiàn)出持久的臨床應(yīng)答。

此前的臨床試驗顯示，與單獨使用Nivolumab（抗PD-1單抗）相比，Nivolumab與Relatlimab（抗LAG-3單抗）聯(lián)用可改善晚期黑色素瘤患者的無進展生存期和總生存期，且Nivolumab+Relatlimab的安全性高于Nivolumab+Ipilimumab（抗CTLA-4單抗）。盡管如此，我們對于LAG-3究竟如何限制T細胞功能，以及PD-1和LAG-3如何協(xié)同抑制抗腫瘤活性的機制仍然了解有限。了解其背后的機制，有助于開發(fā)基于抗PD-1+抗LAG-3的新型免疫治療組合，并提高對適應(yīng)性耐藥機制的理解。

2024年8月8日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 同期發(fā)表了三篇研究論文，其中兩篇來自匹茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Dario A.A. Vignali 團隊，第三篇來自賓夕法尼亞大學(xué) E. John Wherry 團隊。

這三項研究分別在小鼠實驗和人體臨床試驗中揭示了靶向免疫檢查點PD-1和LAG-3的免疫療法如何共同激活免疫應(yīng)答，表明了抗LAG-3增強了CD8⁺ T細胞的抗腫瘤效應(yīng)功能，但這可能是以犧牲CD8⁺ T細胞的長期持續(xù)存在為代價，闡明了為什么與僅靶向PD-1的單藥治療相比，靶向PD-1和LAG-3這兩個檢查點的聯(lián)合治療能夠進一步改善癌癥患者結(jié)局。

第一篇論文題為：LAG-3 and PD-1 synergize on CD8⁺ T cells to drive T cell exhaustion and hinder autocrine IFN-γ-dependent anti-tumor immunity（LAG-3和PD-1協(xié)同作用于CD8⁺ T細胞，驅(qū)動T細胞耗竭，阻礙自分泌IFN-γ依賴性抗腫瘤免疫）。

克服免疫介導(dǎo)的PD-1阻斷劑的耐藥仍然是一個重大臨床挑戰(zhàn)。在黑色素瘤患者中，Nivolumab（抗PD-1單抗）和Relatlimab（抗LAG-3單抗）聯(lián)合治療的療效已得到證實，這也是FDA批準的首個此類免疫治療方案。然而，這兩種抑制性受體如何協(xié)同阻礙抗腫瘤免疫尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在黑素瘤小鼠模型中，與缺乏PD-1和LAG-3中任一受體的CD8⁺T細胞相比，同時缺乏PD-1和LAG-3的CD8⁺ T細胞介導(dǎo)了增強的腫瘤清除和長期生存能力。PD-1和LAG-3缺陷的CD8⁺ T細胞在轉(zhuǎn)錄水平上不同，具有廣泛的T細胞受體（TCR）克隆性，以及效應(yīng)樣和干擾素響應(yīng)基因的富集，導(dǎo)致IFN-γ釋放增強。

LAG-3和PD-1聯(lián)合驅(qū)動了T細胞耗竭，在調(diào)控TOX表達中起主導(dǎo)作用。在機制上，自分泌和細胞內(nèi)在的IFN-γ信號是PD-1和LAG-3缺陷的CD8⁺ T細胞增強抗腫瘤免疫所必需的，這為聯(lián)合靶向LAG-3和PD-1如何增強療效提供了見解。

第二篇論文題為：Blockade of LAG-3 and PD-1 leads to co-expression of cytotoxic and exhaustion gene modules in CD8+ T cells to promote antitumor immunity（阻斷LAG-3和PD-1導(dǎo)致CD8⁺ T細胞共表達細胞毒性和耗竭基因模塊，從而促進抗腫瘤免疫）。

Relatlimab（抗LAG-3單抗）和Nivolumab（抗PD-1單抗）聯(lián)合治療晚期黑色素瘤，已被證明安全有效。

在這項最新研究中，研究團隊設(shè)計了一項臨床試驗（編號NCT03743766），在該試驗中，晚期黑色素瘤患者接受了Relatlimab、Nivolumab或Relatlimab+Nivolumab治療，以研究Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療的免疫機制。

對這項正在進行中的臨床試驗的組織樣本所做的分析表明，Relatlimab+Nivolumab增強了CD8⁺ T細胞受體信號傳導(dǎo)能力，改變了CD8⁺ T細胞分化，從而在保持耗竭特征的情況下提高了細胞毒性。細胞毒性和耗竭標志的共表達由PRDM1、BATF、ETV7和TOX驅(qū)動。Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療后出現(xiàn)的克隆擴增CD8⁺ T細胞的效應(yīng)功能上調(diào)。Relatlimab+Nivolumab瘤內(nèi)CD8⁺ T細胞標志與良好預(yù)后相關(guān)。在外周血中，這種腫瘤內(nèi)Relatlimab+Nivolumab標志被證實為CD38⁺ TIM3⁺CD8⁺ T細胞頻率升高。

總的來說，該研究證明了細胞毒性可以在保留耗竭特征的情況下增強，這將為未來的免疫治療策略提供指導(dǎo)。

第三篇論文題為：LAG-3 sustains TOX expression and regulates the CD94/NKG2-Qa-1b axis to govern exhausted CD8 T cell NK receptor expression and cytotoxicity（LAG-3維持TOX表達并調(diào)節(jié)CD94/NKG2-Qa-1b軸，從而調(diào)控耗竭的CD8 T細胞的NK受體表達和細胞毒性）。

研究論文

在慢性病毒感染和癌癥中耗竭的CD8 T細胞（T_ex）細胞持續(xù)共表達抑制性受體（IR）。通過阻斷抑制性受體（例如PD-1）可使T_ex細胞重新激活，但通過聯(lián)合靶向包括PD-1和LAG-3在內(nèi)的多個抑制性受體可實現(xiàn)協(xié)同再激活和增強疾病控制。

為了分析當這些抑制性受題通路被破壞時內(nèi)在的分子變化，研究團隊探索了在慢性感染過程中，PD-1和/或LAG-3的缺失對T_ex細胞的影響。這些分析揭示了PD-1和LAG-3分別在調(diào)節(jié)T_ex細胞增殖和效應(yīng)功能方面的不同作用。此外，該研究還確定了LAG-3在維持TOX和T_ex細胞持久性方面的重要作用，以及一個依賴于LAG-3的回路，該回路通過識別應(yīng)激配體Qa-1b，產(chǎn)生了CD94/NKG2⁺T_ex細胞亞群，從而增強了細胞毒性，在人類中也有類似的觀察結(jié)果。

總的來說，該研究揭示了PD-1和LAG-3的非冗余機制以及它們在調(diào)節(jié)T_ex細胞中的協(xié)同作用。

PD-1和LAG-3的非冗余機制

前兩項研究表明，決定T細胞命運涉及在有效效應(yīng)應(yīng)答和長期持續(xù)之間的權(quán)衡，LAG-3阻斷帶來的效應(yīng)功能增強可能是以犧牲CD8⁺ T細胞的長期持續(xù)存在為代價，雖然在LAG-3阻斷的情況下抗腫瘤T細胞的持續(xù)存在仍然是可能的，但LAG-3阻斷的主要貢獻似乎是增強其效應(yīng)反應(yīng)。第三項研究與前兩項研究的觀察結(jié)果一致，并提供了關(guān)于LAG-3和PD-1如何以不同的方式促進T細胞耗竭的額外新見解。

這三項研究共同提供了PD-1和LAG-3單獨或聯(lián)合作用的機制見解，強調(diào)了進一步臨床開發(fā)的機會。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00776-1

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00710-4

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00778-5

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