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近日，Arrowhead Pharmaceuticals（以下簡(jiǎn)稱“Arrowhead”）在肥胖/代謝研發(fā)網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)上宣布，將推進(jìn)兩款新一代RNAi候選藥物——ARO-INHBE和ARO-ALK7進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，用于治療肥胖癥和代謝性疾病。Arrowhead計(jì)劃在2024年底前向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交IND申請(qǐng)，并于2025年初啟動(dòng)針對(duì)肥胖受試者的臨床研究。
新聞稿指出，這兩款基于RNAi（RNA干擾）技術(shù)的候選藥物旨在通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)或受體活性，來減輕體重和脂肪量。與目前的GLP-1類產(chǎn)品相比，這種新穎的作用機(jī)制具有在減重的同時(shí)保持肌肉質(zhì)量的潛力。
肥胖是一種由脂肪過量沉積引起的慢性復(fù)雜疾病，可能引起高血壓、高血脂、高血糖、痛風(fēng)、脂肪肝、心臟病、腦血管等多種疾病。肥胖的初始治療通常包括飲食療法和運(yùn)動(dòng)等，而針對(duì)肥胖患者的首選藥物則為GLP-1R激動(dòng)劑，如司美格魯肽，替爾泊肽和利拉魯肽等。然而，GLP-1R激動(dòng)劑并不完 美，其耐受性差、減重過程伴隨肌肉流失，以及停藥后體重反彈嚴(yán)重等問題不容忽視。siRNA作為近年備受關(guān)注的新興技術(shù)，基于堿基配對(duì)的原理，可催化靶向mRNA的降解，通過有效的遞送手段實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效干預(yù)。
▲GLP-1R停藥后反彈
▲脂肪量減少，肌肉量也減少
ARO-INHBE通過靶向INHBE基因，減少其編碼的抑制素亞基βE及其產(chǎn)物Activin E在肝臟的表達(dá)。INHBE與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）超家族密切相關(guān)，其表達(dá)水平與人類胰島素抵抗和體重指數(shù)呈正相關(guān)。研究表明，抑制INHBE基因的表達(dá)不僅有助于減少脂肪堆積，還能顯著改善代謝狀況，進(jìn)而降低心血管疾病和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
另一方面，ARO-ALK7則專注于降低Activin受體樣激酶7（ALK7）在脂肪組織中的表達(dá)。ALK7同樣屬于TGF-β超家族，其過度表達(dá)與胰島β細(xì)胞凋亡、胰島素分泌不足及血糖水平升高密切相關(guān)。通過抑制ALK7，ARO-ALK7有望改善胰島功能，減少脂肪積累，從而有效對(duì)抗肥胖和糖尿病。
值得注意的是，INHBE和ALK7均為經(jīng)過遺傳學(xué)嚴(yán)格驗(yàn)證的靶點(diǎn)，它們的功能缺失變異與較低的肥胖癥和代謝性疾病（如2型糖尿?。╋L(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)。這兩個(gè)靶點(diǎn)共同作用于調(diào)節(jié)脂肪組織內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)的同一信號(hào)通路。因此，通過ARO-INHBE和ARO-ALK7對(duì)這一通路的干預(yù)，可能增加脂肪降解，減少脂肪肥大和功能障礙、內(nèi)臟脂肪沉積以及胰島素抵抗。
▲由INHBE基因編碼的肝臟Activin E調(diào)節(jié)脂肪組織中的能量穩(wěn)態(tài)
Arrowhead 的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人 James Hamilton 博士表示：“在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，無論是單獨(dú)使用還是與替爾泊肽聯(lián)合使用，ARO-INHBE和ARO-ALK7均展現(xiàn)出顯著抑制體重和脂肪量的效果。”
據(jù)悉，ARO-INHBE和ARO-ALK7是Arrowhead基于其TRiM技術(shù)平臺(tái)開發(fā)設(shè)計(jì)的，該平臺(tái)能使siRNA分子精確地傳遞到特定組織。TRiM平臺(tái)針對(duì)每個(gè)候選藥物優(yōu)化4個(gè)組件，包括具有序列特異性穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)的高效RNAi trigger、高親和力靶向配體、各種接頭和化學(xué)成分，以及增強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)。TRiM平臺(tái)采用模塊化的方法，允許不同的化學(xué)成分進(jìn)行交換，以期達(dá)到良好的治療效果。
目前，Arrowhead的研發(fā)管線覆蓋心臟代謝、肺部、肝臟、肌肉等多個(gè)疾病領(lǐng)域。在合作方面，Arrowhead與武田、安進(jìn)和GSK等制藥巨頭攜手，共同開發(fā)和商業(yè)化RNAi療法。值得一提的是，為控制支出，Arrowhead在今年夏初放棄了兩種臨床階段心血管疾病候選藥物中的一種。而就在8月8日，Arrowhead與Sixth Street達(dá)成了5億美元的戰(zhàn)略融資協(xié)議，該協(xié)議為Arrowhead強(qiáng)大且多樣化的RNAi療法管線提供了大量長(zhǎng)期、非稀釋性資金支持。
參考資料：
1.Arrowhead官網(wǎng)
2.https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-to-advance-two-new-rnai-based-obesity-candidates-aro-inhbe-and-aro-alk7-into-clinical-studies/
3.https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7
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