突破阿爾茨海默迷霧，CGT療法初顯成效或成治療新曙光！

       阿爾茨海默病多發(fā)于老年群體，是一種危害極大的慢性、進(jìn)展性、不可逆性的難以控制和治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而，現(xiàn)階段尚未開(kāi)發(fā)出能夠有效逆轉(zhuǎn)該疾病進(jìn)程的藥物，近期上市兩款抗淀粉樣蛋白藥物Donanemab和Leqembi最多只能略微降低認(rèn)知能力下降的速度，并有可能產(chǎn)生與淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常和輸液反應(yīng)等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

       基于此，一些公司期望用細(xì)胞和基因療法來(lái)顛覆傳統(tǒng)方法。其中，進(jìn)展最快的是Longeveron公司的Lomecel-B和Lexeo Therapeutics的LX1001。

       公司名稱：Longeveron

       階段：臨床II期

       藥物機(jī)制：Lomecel-B是一種同種異體細(xì)胞療法，由從年輕健康成人骨髓中分離的特化細(xì)胞制成。這些特殊細(xì)胞被稱為藥物信號(hào)細(xì)胞（Medicinal Signaling Cells，MSC），對(duì)身體的內(nèi)源性生物修復(fù)機(jī)制至關(guān)重要。MSC已被證明在體內(nèi)執(zhí)行許多復(fù)雜的功能，包括參與新組織的形成。它們還被證明對(duì)損傷或疾病部位有反應(yīng)，并分泌具有免疫調(diào)節(jié)和再生作用的生物活性因子。血腦屏障會(huì)給小分子藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)額外的挑戰(zhàn)，相比之下Longeveron的方法是新穎的，MSCs可以穿過(guò)血腦屏障，在大腦內(nèi)提供治療效果，減少炎癥。

       臨床療效：Longeveron公司公布其在研療法Lomecel-B治療輕度阿爾茨海默?。ˋD）的2a期CLEAR MIND試驗(yàn)顯示積極的結(jié)果。分析顯示，該試驗(yàn)達(dá)到安全性主要終點(diǎn)，且接受Lomecel-B治療患者沒(méi)有出現(xiàn)認(rèn)知惡化或腦萎縮的跡象。相對(duì)于安慰劑，接受低劑量和混合劑量Lomecel-B治療組患者，在試驗(yàn)的次要終點(diǎn)復(fù)合阿爾茨海默病評(píng)分（CADS）中達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。與安慰劑相比，使用其他劑量Lomecel-B的患者在CADS等指標(biāo)數(shù)值上顯示出減緩/預(yù)防疾病惡化。藥物安全性方面，未發(fā)現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)、超敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良事件。

       2024年7月美國(guó)FDA授予Lomecel-B再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定，用于治療輕度阿爾茨海默病。

       此外，Lomecel-B還在其他多個(gè)適應(yīng)癥中進(jìn)行評(píng)估，包括與衰老相關(guān)的虛弱（已完成2b期試驗(yàn)）和左心發(fā)育不全綜合癥（HLHS，2b期試驗(yàn)正在進(jìn)行中）。

       關(guān)于Longeveron公司：Longeveron成立于2014年，總部位于美國(guó)佛羅里達(dá)州，是一家開(kāi)發(fā)細(xì)胞療法治療慢性衰老相關(guān)疾病的臨床階段生物技術(shù)公司。公開(kāi)資料顯示，Longeveron自成立以來(lái)共完成了7輪融資，融資總額為1540萬(wàn)美元，投資機(jī)構(gòu)包括TEDCO、National Institutes of Health以及Alzheimer's Association等，該公司于2021年2月登陸納斯達(dá)克，股票代碼LGVN。

       藥物機(jī)制：載脂蛋白(APOE)是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是腦內(nèi)膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，影響神經(jīng)元纖維再生及淀粉樣蛋白（Aβ）降解與沉積等神經(jīng)生理過(guò)程。APOE4的存在是阿爾茨海默病最常見(jiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。主流的APOE等位基因?yàn)锳POE4、APOE3和APOE2，其中E4等位基因增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并降低發(fā)病年齡，E2等位基因降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并顯著延緩發(fā)病年齡。APOE4純合子患者，即具有兩個(gè)E4等位基因拷貝的個(gè)體，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)最高，其患阿爾茨海默病的可能性是一般人群的15倍左右。

       三種不同的阿爾茨海默癥基因療法都使用基于腺病毒（aav）的載體來(lái)靶向APOE基因的產(chǎn)物， LX1001通過(guò)在高風(fēng)險(xiǎn)APOE4等位基因純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)保護(hù)性APOE2蛋白起作用，LX1021在APOE4純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)保護(hù)性的APOE2蛋白，LX1020在APOE4純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)APOE2蛋白，并通過(guò)miRNA抑制APOE4蛋白。

       三款藥物僅針對(duì)APOE4相關(guān)的阿爾茨海默病，其產(chǎn)品針對(duì)的是占阿爾茨海默病總?cè)巳?0%至50%的患者亞群。其中，LX1001項(xiàng)目進(jìn)行了1/2期臨床試驗(yàn)，共涵蓋約15例50歲以上的阿爾茨海默病患者，這些患者均攜帶兩個(gè)APOE4等位基因拷貝。在接受低劑量LX1001治療的患者中：在所有隨訪時(shí)間超過(guò)3個(gè)月的患者中，都觀察到腦脊液中的APOE2蛋白表達(dá)。

       在隨訪時(shí)間超過(guò)12個(gè)月的兩名患者中，腦脊液中的微管相關(guān)蛋白（tau蛋白）水平和磷酸化tau蛋白水平與基線相比降低。結(jié)果表明，LX1001的總體耐受性良好，迄今為止未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

       關(guān)于Lexeo Therapeutics ：公司成立于2018年，總部位于美國(guó)紐約州，是一家針對(duì)心血管疾病、阿爾海默茲病的基因療法公司。該公司致力于利用先進(jìn)的基因編輯和遞送技術(shù)，以改善患者的生活質(zhì)量，并為他們提供更有效的治療選擇。LEXEO三大管線專攻AD、心肌病和巴頓病。目前已完成了8500萬(wàn)美元的A輪和1億美元的B輪融資，投資人包括D1 Capital、Lundbeckfonden Ventures、Omega Funds等知名機(jī)構(gòu)。

       除了Longeveron和Lexeo，CGT治療阿爾茨海默癥領(lǐng)域也出現(xiàn)了一些處于早期階段的公司。例如，Regeneration Biomedical在7月28日公布了首批兩名患者自體Wnt激活脂肪干細(xì)胞（RB-ADSC）療法一期試驗(yàn)結(jié)果。

       RB-ADSC是從患者自身脂肪組織獲得的Wnt激活的脂肪來(lái)源的干細(xì)胞。收集后，將干細(xì)胞在體外培養(yǎng)和擴(kuò)增，選擇用于Wnt表達(dá)，Wnt表達(dá)是一種已知可以刺激干細(xì)胞與其他干細(xì)胞交流的信號(hào)蛋白，然后通過(guò)植入頭皮下的儲(chǔ)液器重新引入同一患者體內(nèi)，該儲(chǔ)液器可直接進(jìn)入位于大腦中的一側(cè)腦室。對(duì)兩種動(dòng)物模型的研究表明，注入心室系統(tǒng)的干細(xì)胞會(huì)分布到腦實(shí)質(zhì)中。此外，未觀察到炎癥、腦脊髓液循環(huán)受阻或其他安全信號(hào)。

       該試驗(yàn)將使用脂肪來(lái)源的干細(xì)胞直接注入阿爾茨海默病（AD）側(cè)腦室以繞過(guò)血腦屏障（BBB）。該公司聲稱，其療法可以顯著改善晚期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知評(píng)分。如果得到大規(guī)模試驗(yàn)的證實(shí)，這將是一項(xiàng)重大進(jìn)展，因?yàn)榇蠖鄶?shù)已顯示出療效的療法僅對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者有效。

       由于目前批準(zhǔn)的阿爾茨海默病治療方法可能存在重大缺陷。例如，盡管Biogen的抗淀粉樣蛋白藥物Aduhelm（aducanumab）在2021年獲得批準(zhǔn)，但其批準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，制造商于2024年1月停止了開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。轉(zhuǎn)而專注于Leqembi (lecanemab)，與Aduhelm一樣，Leqembi也有與淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常和輸液反應(yīng)等不良事件有關(guān)。相比之下，Lomecel-B在其安全性方面沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)敏、輸液相關(guān)反應(yīng)或淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常。如果CGT能夠繼續(xù)避免不良事件的發(fā)生或者減輕不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，它將在該領(lǐng)域獲得顯著的優(yōu)勢(shì)。CGT治療阿爾茨海默病可能會(huì)為這種疾病提供一種新的治療選擇。

       盡管如此，考慮到阿爾茨海默癥臨床試驗(yàn)比其他疾病更復(fù)雜、更昂貴、更緩慢。因此，歷史上臨床失敗率相對(duì)較高， 這也是CGT治療阿爾茨海默病同樣面臨的挑戰(zhàn)。隨著研究性CGT在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的興起，預(yù)計(jì)在未來(lái)兩到三年內(nèi)，該療法的可行性將進(jìn)一步被證實(shí)。