下一代王炸組合

       腫瘤領(lǐng)域，萬(wàn)物皆可卷。

       “IO單抗+ADC”剛剛成為潮流，更前沿的“雙抗+ADC”就已經(jīng)在路上。

       機(jī)理方面，這樣的迭代進(jìn)程可能已在預(yù)料之內(nèi)，ADC已經(jīng)在很多適應(yīng)癥領(lǐng)域有序的迭代化療，而用雙抗去迭代單抗也是目前肉眼可見(jiàn)的趨勢(shì)。

       8月6日，第一三共和默沙東宣布，雙方將擴(kuò)展現(xiàn)有的全球共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，在三種在研DXdADC藥物之外添加默沙東的在研多抗MK-6070。

       默沙東作為探索“IO單抗+ADC”組合療法的“先行者”，這一進(jìn)擊舉動(dòng)不僅僅向我們展示了未來(lái)ADC藥物的聯(lián)用方向，也告訴我們MNC尋求下一代療法合作的迫切性，

       同樣，那些有想象力且適應(yīng)癥比較匹配的雙抗和ADC，未來(lái)都有可能進(jìn)行“聯(lián)姻”，產(chǎn)生大額的BD交易來(lái)惠及投資者們。

       01

       聯(lián)用回眸——單抗+化療為始

       事實(shí)上，從主流單抗PD-1誕生時(shí)，它的各種聯(lián)用就從來(lái)沒(méi)有斷過(guò)。

       在原理方面，化療藥物的作用一般是抑制細(xì)胞內(nèi)的有絲分裂亦或是轉(zhuǎn)錄，翻譯的過(guò)程，這種方式的底層邏輯是癌細(xì)胞的分裂和以及內(nèi)部蛋白質(zhì)的合成比正常細(xì)胞要活躍非常多，因此通過(guò)細(xì)胞毒素的抑制細(xì)胞分子DNA或者RNA合成的打擊對(duì)象就是癌細(xì)胞。但是，這樣的無(wú)差別打擊會(huì)讓正常細(xì)胞同時(shí)受到損害，這是化療后患者身體變差的原因。

       而單抗則是免疫療法。以最為大家所熟知的PD-1和PD-L1為例，PD-1是在T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)受體，激活會(huì)導(dǎo)致對(duì)機(jī)體腫瘤免疫調(diào)節(jié)的下調(diào)，而PD-1抑制劑就是為了抑制這一過(guò)程，從而激活腫瘤特異性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的細(xì)胞免疫。PD-L1則是腫瘤細(xì)胞上PD-1的配體：受體和配體是鑰匙和鎖的關(guān)系，PD-L1通過(guò)與T細(xì)胞接觸，下調(diào)T細(xì)胞的免疫功能。而PD-L1抑制劑可以阻斷腫瘤細(xì)胞表面PD-L1與T細(xì)胞PD-1的結(jié)合能力，從而激活T細(xì)胞。與PD-1抑制劑比起來(lái)，PD-L1的專(zhuān)一性更強(qiáng)，不會(huì)影響PD-1和PD-L2的結(jié)合。

       而從K藥帕博利珠單抗誕生時(shí)起，它在III期臨床與化療聯(lián)用時(shí)的對(duì)照組一直都是化療單用，從聯(lián)用對(duì)比彈藥中，來(lái)確定免疫療法帶來(lái)的對(duì)化療療效的大幅提升。以K藥聯(lián)用化療治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)——KeyNote-189為例，OS曲線(xiàn)如圖所示：

       在這次為K藥帶來(lái)一個(gè)患者人數(shù)龐大適應(yīng)癥市場(chǎng)的III期臨床中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位總生存期分別為22.0個(gè)月和10.6個(gè)月，5年生存率分別為19.4%和11.3%，帶來(lái)了顯著差異化的治療效果。

       隨后，一個(gè)接一個(gè)K藥聯(lián)用化療的III期臨床試驗(yàn)接踵而至。PD-1單抗＋化療聯(lián)用迅速被醫(yī)院端所接受。PD-1單抗與化療的聯(lián)用大大拓寬了單抗的適應(yīng)癥，為K藥登頂藥王寶座起到了巨大的助力作用。

       免疫療法聯(lián)用化療的緣起，無(wú)過(guò)于此。

       02

       毒素＋免疫——二者的迭代升級(jí)

       在大多數(shù)腫瘤的治療上，除去大多數(shù)小分子靶向藥以及紫杉醇外，聯(lián)用的進(jìn)化史就是細(xì)胞毒素和免疫療法二者不斷迭代的歷史。毒素方面，曾經(jīng)有過(guò)很多試錯(cuò)，后來(lái)跑出來(lái)的，是ADC這條方向，用靶向特定抗原的方式來(lái)減少毒素對(duì)身體的損害，但化學(xué)毒素殺傷細(xì)胞本身這點(diǎn)不變。將細(xì)胞毒素導(dǎo)向癌細(xì)胞，這點(diǎn)它比化療做得更好，安全性也高很多。

       但目前為止，正如K藥剛被批時(shí)被用來(lái)單藥治療一樣，目前ADC在FDA的適應(yīng)癥獲批中也大多為單藥治療。新事物每次出現(xiàn)，總是在從保守中慢慢迭代的。

       正因?yàn)榇?，研究者們也在打開(kāi)想象力空間，ADC迭代化療和單抗聯(lián)用迅速成為了熱門(mén)的臨床方向。在原理層面，《Trends in Cancer》（2023年IF=9.6）上發(fā)表的綜述《Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives》中，闡述了ADC聯(lián)用免疫藥物的優(yōu)越性。目前免疫療法和ADC互相疊的buff多種多樣。

       根據(jù)綜述，一方面，當(dāng)毒素被釋放進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中，殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程可以促進(jìn)未成熟的最強(qiáng)抗原識(shí)別細(xì)胞——樹(shù)突狀細(xì)胞走向成熟，然后他們會(huì)去激活最終殺滅腫瘤的角色——還處于未成熟期的T細(xì)胞。正是從這個(gè)機(jī)理出發(fā)，ADC具有間接激活細(xì)胞免疫過(guò)程的效果。

       另外，目前學(xué)術(shù)界共識(shí)的方式還有ADC能通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬（ADCP）和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC）激活細(xì)胞免疫防御，其中，ADC的抗體Fc部分被認(rèn)為深度參與了該過(guò)程。這些方式讓ADC深度地參與了細(xì)胞免疫的階段，與前文所述的樹(shù)突狀細(xì)胞激活T細(xì)胞相互補(bǔ)充，共同增強(qiáng)細(xì)胞免疫，讓IO療法發(fā)揮更強(qiáng)的作用。

       目前，已經(jīng)有ADC在這方面取得了耀眼的數(shù)據(jù)。padcev已經(jīng)成功和K藥雙向奔赴。

       在臨床試驗(yàn)KEYNOTE-869中，適應(yīng)癥為尿路上皮癌的患者被分為兩組，分別用padcev聯(lián)用K藥治療（n=76）和單獨(dú)用padcev（n=73）治療。根據(jù)盲審委員會(huì)（BICR）確認(rèn)的結(jié)果，試驗(yàn)組的ORR達(dá)到了64.5%，有10.5%獲得了完全緩解；而對(duì)于對(duì)照組而言，ORR 為 45.2%，4.1%獲得完全緩解。

       驚艷的療效促使FDA在2023年4月3日加速批準(zhǔn)該聯(lián)合療法上市，這使其成為了首 個(gè)獲批的ADC＋I(xiàn)O的聯(lián)合療法，這也意味著全球ADC+IO療法商業(yè)化時(shí)代的開(kāi)始。

       而在隨后的III期臨床中，該聯(lián)合療法雖然沒(méi)有像KEYNOTE-869一樣做聯(lián)用和ADC單藥的對(duì)照，但聯(lián)用療法在一線(xiàn)對(duì)比化療的過(guò)程中也取得了非常驚艷的數(shù)據(jù)：mPFS的數(shù)據(jù)為12.5個(gè)月VS 6.3個(gè)月，mOS的數(shù)據(jù)為31.5個(gè)月VS 16.1個(gè)月。

       ADC+IO療法的聯(lián)用，使得深耕ADC和深耕抗體的藥企們大大拓展了合作的空間。在國(guó)內(nèi)，也有藥企早早布局這一領(lǐng)域。最為典型的是榮昌生物的RC48與PD-1聯(lián)用治療一線(xiàn)尿路上皮癌，這也是國(guó)內(nèi)聯(lián)用療法中跑得最快最為領(lǐng)先的選手。

       迭代之路走到今天，聯(lián)用的熱潮終于卷到了雙抗。因?yàn)殡p抗，是比單抗更加優(yōu)異的下一代選擇。

       TCE原理的雙抗已經(jīng)在前期的文章：《雙抗重磅炸 彈已來(lái)》中有過(guò)較為詳細(xì)的介紹，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，雙抗主要依靠CD3抗體與T細(xì)胞表面的TCR-CD3復(fù)合物結(jié)合，避免了MHC分子抗原呈遞的過(guò)程，大大縮短了傳導(dǎo)路徑，起到了直接活化T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

       如今，眾多藥企正在用雙抗去攻克的適應(yīng)癥為小細(xì)胞肺癌（SCLC），它的靶點(diǎn)為DLL3/CD3。這個(gè)賽道游的最快的雙抗是安進(jìn)的Tarlatamab，目前已經(jīng)被FDA加速批準(zhǔn)上市。

       這還不夠，深耕該靶點(diǎn)藥企在雙抗的基礎(chǔ)上，迭代出了三抗。例如此前的一款早期藥物HPN328，它在CD3和DLL3兩個(gè)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上新增了一個(gè)白蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，用于延長(zhǎng)藥物的半衰期。這款藥物這個(gè)名字或許并不是那么聲名遠(yuǎn)揚(yáng)，但它另一個(gè)名字已經(jīng)在這幾天傳遍醫(yī)藥朋友圈：默沙東的MK-6070。

       而這也成為了自單抗＋ADC之后，研發(fā)界前沿們探索的重點(diǎn)：把雙抗和ADC聯(lián)用是否能有更好的效果？IO+ADC聯(lián)用迭代的故事，又一次走入了新的時(shí)代。

       03

       路在越走越寬

       多抗＋ADC這個(gè)故事的起點(diǎn)或許準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)并不是最近的BD。如很多類(lèi)似的故事一樣，它首先在血液瘤上打開(kāi)了第一扇窗，讓大家看到了山那頭的風(fēng)光。

       羅氏首先在血液瘤領(lǐng)域開(kāi)辟了新大陸，過(guò)去羅氏在CD20單抗利妥昔單抗上取得了商業(yè)化的巨大成功。利妥昔單抗上市距今已經(jīng)有27年的光景，2016年它的銷(xiāo)售額達(dá)到了85.8億美元，在血液瘤領(lǐng)域不斷拓展適應(yīng)癥，一棵管線(xiàn)的樹(shù)開(kāi)出了多種適應(yīng)癥的花。

       Lunsumio由羅氏開(kāi)發(fā)，靶向CD3和CD20兩個(gè)靶點(diǎn)，CD3自然是如上文所說(shuō)，為了和T細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合從而將其激活，免去MHC分子呈遞抗原的過(guò)程。CD20則是由于其在B細(xì)胞上的高表達(dá)，使得其成為各類(lèi)血液，淋巴類(lèi)疾病的常青樹(shù)靶點(diǎn)。其由Lunsumio已于2022年6月上旬獲批上市。

       ADC方面，羅氏上市了第一款靶向HER2的ADC藥物Kadcyla，在當(dāng)時(shí)是ADC從一代到二代的重要迭代，適應(yīng)癥為乳腺癌。而血液瘤方面，羅氏則打造了一款更符合它未來(lái)戰(zhàn)略布局的ADC藥物：靶向CD97b的血液瘤ADC藥物Polivy。其從獲批開(kāi)始，就被用于聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。論聯(lián)用，它經(jīng)驗(yàn)豐富。

       而它的想象力，如今也被羅氏帶到了下一個(gè)平臺(tái)：聯(lián)用Lunsumio。

       NCT03671018是目前羅氏正在做的一項(xiàng)1b/2期多臂臨床試驗(yàn)，真正在將Lunsumio和Polivy的二者聯(lián)用變成現(xiàn)實(shí)。本次臨床適應(yīng)癥為治療R/R NHL（復(fù)發(fā)性/難治性非霍金奇淋巴瘤）。患者在接受聯(lián)合療法前平均接受過(guò)2線(xiàn)治療。

       首先值得關(guān)注的是藥代動(dòng)力學(xué)和藥效相互影響的問(wèn)題，而事實(shí)證明這并不是問(wèn)題。根據(jù)抗體密碼的梳理：臨床結(jié)果上，藥代動(dòng)力學(xué)方面，二者聯(lián)合用藥對(duì)雙抗的代謝沒(méi)有影響，其趨勢(shì)和雙抗單獨(dú)用藥類(lèi)似。藥效方面，二者聯(lián)合用藥不會(huì)影響雙抗對(duì)T細(xì)胞的激活，此外，安全性上，二者聯(lián)合用藥并沒(méi)有帶來(lái)相互作用的負(fù)面效應(yīng)，讓1＋1＜2。

       最為關(guān)注的療效方面，此前單藥的小樣本臨床中，二者單獨(dú)用藥的CR（完全緩解率）分別為24%和13%，而兩者聯(lián)合的CR為45.9%。本次如果將劑量爬坡組和擴(kuò)展組合并，那么總體ORR達(dá)到了62.4%，CR達(dá)到了50.4%。

       而臨床安全性目前看來(lái)也無(wú)太大問(wèn)題，有38.3%的患者發(fā)生了3/4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的為中性粒細(xì)胞減少和疲勞，而Lunsumio單藥二線(xiàn)治療R/R FL作為對(duì)比，與藥物相關(guān)的3/4級(jí)不良反應(yīng)達(dá)到了51%。CRS方面，CRS總的副作用為16.7%；Lunsumio二線(xiàn)治療R/R FL上，當(dāng)時(shí)，CRS達(dá)到了44%。當(dāng)然，單藥的II期臨床是3年的隨訪(fǎng)結(jié)果，樣本時(shí)間長(zhǎng)度上數(shù)據(jù)更扎實(shí)。

       該療法在血液瘤領(lǐng)域，已經(jīng)把這扇窗打開(kāi)。而之后，先驅(qū)者們已經(jīng)在嘗試打開(kāi)實(shí)體瘤領(lǐng)域的門(mén)。免疫療法打造過(guò)K藥的默沙東和ADC療法當(dāng)前版本的先驅(qū)者第一三共，已經(jīng)開(kāi)始合作。

       首先不可否認(rèn)的是，第一三共的DxdADC系列自身有著非常優(yōu)越的性能。以DS-7300治療小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥為例：在最開(kāi)始的小樣本21例重度經(jīng)治SCLC患者的早期臨床中，最后總體ORR達(dá)到了52.4%，mPFS為5.6個(gè)月，mOS為12.2 個(gè)月。今年1月，該藥已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床階段。

       而作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，第一三共在探索ADC聯(lián)用其它療法的道路從未停止，根據(jù)第一三共去年研發(fā)日給出的PPT，其目前尋求的聯(lián)合療法包括了現(xiàn)有的單抗等療法。

       另一方面，MK-6070則已經(jīng)在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域也已經(jīng)取得了不錯(cuò)的成績(jī)。2023年10月公布的HPN328單藥治療SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最新中期數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示：在使用1 mg起始劑量治療的所有腫瘤類(lèi)型和患者組別中，經(jīng)確認(rèn)的ORR為35%（11/31），其中包括3例確認(rèn)的完全緩解（CR）。SCLC患者的經(jīng)確認(rèn)的緩解率為32%（6/19）。

       如今看來(lái)，或許雙抗在單獨(dú)使用的免疫療法時(shí)不如ADC的單獨(dú)治療，但這么對(duì)比則顯得并不客觀，因?yàn)槎呤峭耆煌膬煞N療法，一種是通過(guò)細(xì)胞毒素殺傷癌細(xì)胞，另一種是通過(guò)激活免疫細(xì)胞，令T細(xì)胞去殺傷腫瘤細(xì)胞。

       二者在很多時(shí)候，尤其是在未來(lái)絕大多數(shù)時(shí)候，都是聯(lián)用的合作關(guān)系，而不是競(jìng)爭(zhēng)去對(duì)比單藥療效的關(guān)系。研發(fā)和投資者更應(yīng)該關(guān)注的應(yīng)該是ADC與ADC之間的比較，抗體與抗體之間的比較，以及二者聯(lián)用時(shí)會(huì)不會(huì)發(fā)生相互作用，產(chǎn)生的效果究竟是1＋1＞2，還是1＋1＜2。而目前從血液瘤結(jié)果來(lái)看，產(chǎn)生的聯(lián)合效應(yīng)非?？捎^，ADC先驅(qū)第一三共會(huì)開(kāi)啟怎樣的聯(lián)用時(shí)代，非常值得期待。

       同血液瘤類(lèi)似，未來(lái)的結(jié)果上，首先應(yīng)該關(guān)注臨床前的藥物代謝，藥物相互作用和藥物效果聯(lián)用帶來(lái)的效益。

       04

       國(guó)內(nèi)的BD機(jī)會(huì)

       如果默沙東的MK-6070三抗能夠BD，那么更具性?xún)r(jià)比的國(guó)內(nèi)資產(chǎn)，是不是也有共同合作的機(jī)會(huì)，亦或是被MNC相中，產(chǎn)生另一筆大額交易？

       在未來(lái)那個(gè)新的聯(lián)用時(shí)代里，自然少不了國(guó)內(nèi)biotech/biopharma的缺席。

       而在國(guó)內(nèi)優(yōu)質(zhì)的多抗資產(chǎn)中，首當(dāng)其沖的便是澤璟制藥的ZG-006。ZG-006是DLL3和CD3另一種三抗的形式，它有兩個(gè)抗DLL3臂，可結(jié)合兩個(gè)不同的DLL3表位，這種設(shè)計(jì)可以大大增強(qiáng)該抗體對(duì)抗原的結(jié)合作用，此外，該結(jié)構(gòu)還有可能具有克服DLL3治療耐藥的能力。

       臨床前研究結(jié)果顯示，ZG006在小鼠腫瘤模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，可以導(dǎo)致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，該藥于2023年7月開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。

       而在小細(xì)胞肺癌的ADC方面，國(guó)內(nèi)也有著較為優(yōu)質(zhì)的資產(chǎn)，例如近期再鼎生物從宜聯(lián)生物引入的ZL-1310。該藥直接靶向SCLC的核心靶點(diǎn)DLL3。該藥目前的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)較為出色；在利用SCLC細(xì)胞系衍生的異種移植模型（CDX）中，ZL-1310對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制呈現(xiàn)了顯著的劑量依賴(lài)性。在高劑量組中，腫瘤體積顯著縮小，部分模型甚至達(dá)到了完全緩解狀態(tài)。

       之所以如此關(guān)注小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的ADC和雙抗，自然是因?yàn)樗潜姸嗨幤蟀l(fā)展雙抗的重要切入點(diǎn)。但未來(lái)更需要關(guān)注的，是雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域的拓展；畢竟對(duì)于ADC藥物來(lái)說(shuō)，SCLC不能說(shuō)是個(gè)非常“好”的適應(yīng)癥，它的經(jīng)典靶點(diǎn)DLL3普適性并不強(qiáng)，只能靶向神經(jīng)內(nèi)分泌瘤這個(gè)種類(lèi)，此外，SCLC的市場(chǎng)并不算大，僅占整體肺癌市場(chǎng)的10%-15%左右。

       因此，筆者認(rèn)為在關(guān)注下一代聯(lián)用時(shí)，首先找到更加普適性，在不同癌癥上表達(dá)更廣泛的雙抗靶點(diǎn)，是一個(gè)很大的突破點(diǎn)。

       這并不是沒(méi)有，例如信達(dá)現(xiàn)在的claudin18.2/CD3雙抗IBI-389已經(jīng)進(jìn)展較快。更為可貴的是，它本身就有claudin18.2 ADC藥物。或許，創(chuàng)新藥二哥會(huì)是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)走通這個(gè)聯(lián)用模式的藥企。

       claudin18.2作為消化道腫瘤的靶點(diǎn)，在適應(yīng)癥人數(shù)上市場(chǎng)遠(yuǎn)比SCLC更大。而IBI-389更是現(xiàn)在同靶點(diǎn)進(jìn)展最快的雙抗。它的臨床I期數(shù)據(jù)已經(jīng)今年ASCO大會(huì)上公布。

       患者基線(xiàn)上，72例晚期不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌接受治療，所有受試者既往均接受至少1線(xiàn)治療，其中55.6%的受試者既往接受過(guò)2線(xiàn)及以上系統(tǒng)治療。

       在RP2D推薦劑量600μg/kg組中，共評(píng)估了27例患者療效，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為25.9%，疾病控制率(DCR)達(dá)到了70.4%。

       而信達(dá)的claudin18.2 ADC——IBI-343則早已經(jīng)聲名遠(yuǎn)揚(yáng)。在其今年7月最新匯報(bào)的數(shù)據(jù)上，在6mg/kg劑量組中（N=30），客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為36.7%和93.3%；在8mg/kg 劑量組中（N=17），ORR達(dá)47.1%，DCR為88.2%。

       未來(lái)的想象力，大概在雙抗靶點(diǎn)組合的持續(xù)拓展上，當(dāng)然，康方類(lèi)型的雙抗/多抗與ADC的聯(lián)用也是一個(gè)主流方向。筆者將會(huì)在之后進(jìn)行梳理。

       結(jié)語(yǔ)：這既是一部迭代史，也是國(guó)內(nèi)外藥企們的療法馬拉松。單抗和ADC聯(lián)用目前商業(yè)化初現(xiàn)迅猛勢(shì)頭，先驅(qū)們已經(jīng)在布局雙抗。馬拉松終點(diǎn)——癌癥治愈或許遠(yuǎn)未到來(lái)，但一步步的邁進(jìn)，遠(yuǎn)比待在原地更加幸福。