Cell子刊：王福俤團隊等開發(fā)鐵死終結(jié)者，靶向鐵死亡，治療脂肪肝

熱門推薦：脂肪性肝炎 , 肝細胞癌 , MASH ,

來源：生物世界

2024-08-14

代謝相關脂肪性肝病，以前被稱為非酒精性脂肪性肝病，其發(fā)病率正在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。代謝相關脂肪性肝炎，以前被稱為非酒精性脂肪性肝炎，是MAFLD的一種病理亞型，以肝脂肪變性、炎癥和纖維化為特征，最終可進展為肝硬化甚至肝細胞癌，對公眾健康構(gòu)成重大威脅。

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），以前被稱為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），其發(fā)病率正在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。代謝相關脂肪性肝炎（MASH），以前被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是MAFLD的一種病理亞型，以肝脂肪變性、炎癥和纖維化為特征，最終可進展為肝硬化甚至肝細胞癌，對公眾健康構(gòu)成重大威脅。

在過去的幾十年里，對MASH發(fā)病機制的了解提高了人們對其有效治療的期望，然而，迄今為止，只有一種藥物（Resmetirom，肝臟甲狀腺素受體β的選擇性抑制劑）被臨床批準用于治療MASH。

鑒于MAFLD及MASH發(fā)病機制和進展的復雜性，我們對該病進展的關鍵基礎機制的理解存在局限性，這阻礙了確定有效治療靶點的進展，也凸顯了對新型治療策略的迫切需求。

2024年8月13日，王福俤/閔軍霞教授團隊聯(lián)合溫州醫(yī)科大學鄭明華教授團隊、浙江大學藥學院俞永平教授團隊，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH 的研究論文。

該研究通過分析代謝相關脂肪性肝炎（MASH，之前稱為NASH）患者人群大隊列數(shù)據(jù)，結(jié)合多種小鼠MASH疾病模型功能篩選，發(fā)現(xiàn)新型鐵螯合劑——FOT1（FerroTerminator1，鐵死終結(jié)者）能夠有效防治MASH疾病發(fā)生發(fā)展。該研究進一步闡明了肝臟鐵蓄積通過c-Myc-Acsl4調(diào)控軸引發(fā)鐵死亡進而加速MASH疾病進展的分子機制。此外，該研究還通過MAFLD患者人群隊列和多種小鼠疾病模型數(shù)據(jù)整合分析，發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平能夠作為評估FOT1治療MASH藥效的可靠生物標志物。

研究論文

鐵元素在許多生物過程中發(fā)揮著至關重要的作用，包括氧運輸、DNA合成、細胞能量代謝、電子傳遞和各種酶促反應。然而，過量的鐵蓄積會導致鐵誘導的芬頓反應（Fenton reaction），導致有毒的活性氧（ROS）和脂質(zhì)過氧化，這是鐵死亡（ferroptosis）的標志性特征。

越來越多的臨床研究報道了肝臟鐵蓄積與代謝相關脂肪性肝炎（MASH）的發(fā)病密切相關。然而，肝鐵過載在MASH中的作用尚不明確。此外，目前使用鐵螯合劑治療MASH的療法仍處于早期階段，迫切需要開發(fā)新策略，通過新型鐵螯合劑來靶向治療這一疾病。

因此，研究團隊探索了肝臟鐵蓄積與MAFLD發(fā)生發(fā)展的關系，以及鐵螯合劑對MASH進展的影響及其潛在機制。

該研究發(fā)現(xiàn)，代謝相關脂肪性肝炎（MASH）患者表現(xiàn)出肝臟鐵過量，并且與疾病進展呈強正相關性。

研究團隊檢測了494名代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）患者肝臟鐵含量，結(jié)果顯示，代謝相關脂肪性肝炎（MASH）患者表現(xiàn)出肝臟鐵蓄積，并且與疾病進展呈強正相關性。這表明祛鐵治療可能是緩解MASH的潛在方法。

研究團隊開發(fā)了一種鐵螯合劑——鐵死終結(jié)者（FerroTerminator1，簡稱FOT1，之前稱為CN128），其具有強大的鐵清除能力，并在各種毒性評估中顯示出良好的安全性。

在多個MASH小鼠模型中，與已獲批臨床的鐵螯合劑去鐵胺（DFO）和地拉羅司（DFX）相比，FOT1長期治療使MASH相關病理指標得到了更為顯著的改善，可有效逆轉(zhuǎn)肝損傷，且無明顯毒副作用。因此，F(xiàn)OT1長期治療可有效預防小鼠MASH的發(fā)生發(fā)展。

在機制上，多組學分析表明，在不同的MASH小鼠模型中，F(xiàn)OT1同時抑制肝臟鐵蓄積和c-Myc-Acsl4觸發(fā)的鐵死亡。

由于MAFLD患者普遍存在高鐵蛋白血癥，且代謝性高鐵蛋白血癥（MHF）與肝損傷嚴重程度與臨床預后有關，研究團隊再次對MAFLD隊列1進行亞組分析，結(jié)果顯示，血清鐵蛋白水平可作為基于FOT1治療MASH的預測生物標志物。

MASH小鼠模型

總的來說，該研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：

1、MAFLD的發(fā)病和進展與肝臟鐵水平升高相關；

2、鐵主要通過c-Myc-Acsl4誘導的鐵死亡加重MASH發(fā)展；

3、FOT1通過同時阻斷肝臟鐵蓄積和鐵死亡來減輕MASH；

4、血清鐵蛋白可能是鐵螯合劑靶向治療MASH的預測生物標志物。

該研究不僅闡明了肝臟鐵蓄積在MAFLD/MASH發(fā)生發(fā)展過程中的分子調(diào)控機制，還提供了令人信服的證據(jù)，支持FOT1作為MAFLD及MASH的具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的治療新選擇。

南華大學講師陶亮博士、浙江大學博士后楊鑫泉、浙江大學博士后葛朝東和南華大學碩士生張鵬為論文共同第一作者。王福俤教授、浙江大學閔軍霞教授和溫州醫(yī)科大學鄭明華教授為共同通訊作者。浙江大學藥學院俞永平教授、陳文騰博士、浙江大學第一附屬醫(yī)院徐承富教授、南華大學碩士研究生何文健、李欣、浙江大學博士研究生徐興博、博士后余盈盈、博士研究生蘇韻星等參與部分實驗。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00284-5

如果這篇文章侵犯了您的權利，請聯(lián)系我們。