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近年來，CAR-T細(xì)胞療法已然成為最有前景的癌癥免疫療法之一，但也存在一些副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。隨著對(duì)CAR-T研究的深入，CAR-T來源外泌體逐漸進(jìn)入研究人員的視野。一篇“CAR-T cell-derived exosomes: a new perspective for cancer therapy”的文章報(bào)道了CAR-T來源外泌體治療癌癥的新視角。
CAR-T來源外泌體治療癌癥具有諸多優(yōu)勢(shì)，主要包括更加可控、靶向特異性、安全性更高、適應(yīng)腫瘤復(fù)雜性變化等。
更加可控
CAR-T細(xì)胞療法引發(fā)的CRS癥狀包括惡心、頭痛、心動(dòng)過速、低血壓、皮疹和呼吸急促。這些癥狀是由免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子引起的。數(shù)據(jù)表明，近66.7%的CAR-T細(xì)胞患者出現(xiàn)CRS，通常在細(xì)胞輸注后10天出現(xiàn)。
據(jù)悉，4-1BB整合的CD19 CAR-T細(xì)胞在遞送后可以增殖超過1000倍，CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增被認(rèn)為是必需的，并且與毒性和反應(yīng)都相關(guān)。與傳統(tǒng)藥物引起的副作用相反，CAR-T細(xì)胞引起的毒性不能僅僅通過減少藥物劑量來控制。
CAR-T細(xì)胞衍生的外泌體有可能被作為直接攻擊腫瘤細(xì)胞的手段，使這些“活藥”更加可控。這是因?yàn)橥饷隗w具有與CAR-T細(xì)胞相同的生物學(xué)特性，可用于通過直接攻擊腫瘤以取代免疫細(xì)胞來控制CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的毒性，這一理論是基于Zitvogeland associates的初步研究結(jié)果。值得一提的是，多種免疫細(xì)胞來源的外泌體已經(jīng)被證明具有與該免疫細(xì)胞類似的特性。
在Peters等人的早期研究中，人T細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體已被證明在細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）與其靶細(xì)胞的相互作用中起關(guān)鍵作用。CTL的表面膜分子，如TCR、CD3和CD8，均存在于CTL衍生的外泌體中。這些分子促使外泌體特異性靶向并殺死腫瘤細(xì)胞。當(dāng)外泌體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合時(shí)，外泌體上的TCR與腫瘤細(xì)胞的抗原/MHC復(fù)合物相互作用，引發(fā)穿孔素、顆粒酶和溶酶體酶等物質(zhì)的釋放，進(jìn)而殺傷腫瘤。
靶向特異性、安全性更高
與CAR-T細(xì)胞相比，外泌體是一種無細(xì)胞免疫治療手段，這可能可以簡(jiǎn)化監(jiān)管審批流程。此外，CAR-T外泌體具有低免疫原性，可作為現(xiàn)貨型產(chǎn)品在門診環(huán)境使用。
與親代細(xì)胞不同，外泌體更容易穿透腫瘤屏障。據(jù)悉，殘留的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)獲得CAR表達(dá)，導(dǎo)致對(duì)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生抗性，而CAR-T來源外泌體則很好地避免了這個(gè)問題。同時(shí)，CAR-T細(xì)胞衍生的外泌體也支持表達(dá)CAR，這更高提升其靶向性，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞，并降低風(fēng)險(xiǎn)。
適應(yīng)腫瘤復(fù)雜性變化
癌細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，單一靶向的CAR-T細(xì)胞療法盡管取得革命性進(jìn)展，但仍面臨著腫瘤免疫逃逸的問題。理想的抗腫瘤策略應(yīng)該是多樣化的，并且能夠同時(shí)起作用，且抗腫瘤藥物能夠根據(jù)患者的情況而調(diào)整。
CAR-T細(xì)胞來源的外泌體為這一策略提供了可能性，通過CAR-T細(xì)胞，可以間接添加額外的抗癌藥物。外泌體通過將各種物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、microRNA、lncRNA等運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞中。能夠延長(zhǎng)它們的半衰期并增強(qiáng)它們們的生物活性。研究表明，在體外擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞的過程中，一種或多種能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)可能會(huì)被裝載到CAR-T衍生的外泌體中。此外，還能夠直接裝載抗癌藥物，有望更好地應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性。
CAR-T來源外泌體研發(fā)進(jìn)展
基于這些特性，已經(jīng)有諸多關(guān)于CAR-T來源外泌體的報(bào)道。一篇題目為“Sequential Targeting Hybrid Nanovesicles Composed of Chimeric Antigen Receptor T-Cell-Derived Exosomes and Liposomes for Enhanced Cancer Immunochemotherapy”的文章介紹了利用經(jīng)特定改造的CAR-T細(xì)胞所釋放的外泌體與具有肺靶向功能的脂質(zhì)體相結(jié)合，形成裝載有紫杉醇（PTX）的混合納米囊泡（Lip-CExo@PTX），作為一種潛在有效的肺癌治療策略。
該研究團(tuán)隊(duì)通過超速離心技術(shù)從培養(yǎng)的雙特異性MSLN/PD-L1 CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)基中分離并純化外泌體，進(jìn)而與肺靶向脂質(zhì)體融合并裝載PTX。給藥后，Lip-CExo@PTX能迅速在肺部積聚并靶向MSLN陽性腫瘤細(xì)胞，PTX促進(jìn)細(xì)胞裂解并誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），進(jìn)而吸引更多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織，同時(shí)阻斷PD-L1以減少浸潤(rùn)性T細(xì)胞的耗竭。
一篇題為“Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer”的文章報(bào)道了一種利用CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體（CAR-Exos）遞送PTX以治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的方法。
研究人員構(gòu)建了靶向間皮素的MSLN-CAR，并通過一系列處理從健康供體的外周血PBMC中收集并改造T細(xì)胞，最終得到PTX CAR-Exos。在小鼠模型中，PTX CAR-Exos治療組顯示出顯著的腫瘤縮小和生存期延長(zhǎng)效果，且小鼠肺結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)，表明該治療方法對(duì)體內(nèi)腫瘤具有顯著的靶向細(xì)胞毒性作用。此外，PTX CAR-Exos不僅發(fā)揮了CAR-Exos的腫瘤殺傷作用，還通過提高PTX的生物利用度重塑了腫瘤微環(huán)境（TME）的抑制條件，實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)的抗腫瘤效果。
Nature上有一篇“CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity”文章報(bào)道了CAR-Exos在小鼠體內(nèi)展現(xiàn)出的強(qiáng)大抗腫瘤活性，并在小鼠異種移植模型中顯示出劑量依賴性的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)CAR-Exos不表達(dá)PD-1，因此不會(huì)像CAR-T療法那樣在實(shí)體瘤治療中受到活性限制。
此外，接受CAR-Exos治療的小鼠未出現(xiàn)CRS，這表明來源于CAR-T的CAR-Exos在腫瘤治療方面具有巨大潛力，并有望成為一種現(xiàn)貨型治療方法。同時(shí)，研究人員也提出，在制備CAR-T療法的過程中同時(shí)制備CAR-Exos，并將二者聯(lián)合用于患者治療，可能取得更優(yōu)的治療效果，這一假設(shè)值得進(jìn)一步探索。
總結(jié)
整體而言，CAR-T衍生外泌體為腫瘤治療提供了一種新的策略，在其可控性、靶向特異性、安全性及適應(yīng)腫瘤復(fù)雜性變化方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，且已經(jīng)在諸多研究中展現(xiàn)了其潛力。目前，CAR-T衍生外泌體仍處于起步階段，且可以預(yù)想到其發(fā)展過程中必然存在重重挑戰(zhàn)，希望未來隨著外泌體賽道的發(fā)展，這一細(xì)分領(lǐng)域能夠進(jìn)一步取得突破。
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