Nature子刊：黃淵余團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)mRNA療法新策略，治療高尿酸血癥

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來(lái)源：生物世界

2024-08-08

近年來(lái)，高尿酸血癥患者呈明顯上升和年輕化的趨勢(shì)，我國(guó)高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，非同日２次空腹血尿酸水平超過(guò)420 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥，可能會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)、尿酸腎病等疾病，且易引起包括高血壓、慢性腎病等并發(fā)癥。

近年來(lái)，高尿酸血癥患者呈明顯上升和年輕化的趨勢(shì)，我國(guó)高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，非同日２次空腹血尿酸水平超過(guò)420 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥，可能會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)、尿酸腎病等疾病，且易引起包括高血壓、慢性腎病等并發(fā)癥。預(yù)計(jì)全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)將在2030年達(dá)到14.2億人，中國(guó)高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)在2030年或?qū)⑦_(dá)到2.4億人；痛風(fēng)和高尿酸血癥將日益成為繼“三高”（高血脂、高血壓、高血糖）之后的“第四高”。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，人體內(nèi)80%的嘌呤由細(xì)胞代謝產(chǎn)生，20%從食物中獲得。導(dǎo)致尿酸升高的原因主要是尿酸生成過(guò)多、以及尿酸排泄減少，其中90%的高尿酸血癥與腎臟尿酸排泄下降有關(guān)。目前，降尿酸藥物主要有三類(lèi)：1）減少尿酸的產(chǎn)生，例如別嘌醇、非布司他等；2）增強(qiáng)尿酸的尿液排泄，例如苯溴馬隆、丙磺舒等；3）促進(jìn)尿酸的分解，例如普瑞凱西、拉布立酶（僅在國(guó)外使用）等。然而，現(xiàn)有治療藥物在安全性、有效性和長(zhǎng)期治療時(shí)的患者依從性等方面仍存在明顯局限，研究和開(kāi)發(fā)安全性、有效性俱佳的新型降尿酸藥物是臨床上高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的迫切需求。

近日，北京理工大學(xué)生命學(xué)院/前沿交叉科學(xué)研究院黃淵余教授課題組（博士后張萌潔、Abid Hussain博士為共同第一作者）在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA 的研究論文。

該研究展示了一種基于肝細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)尿酸酶（Uox）的治療高尿酸血癥的“返祖”策略或“返/反進(jìn)化”策略，利用團(tuán)隊(duì)之前開(kāi)發(fā)的新型可電離脂質(zhì)納米顆粒iLAND遞送表達(dá)尿酸酶的mRNA（mUox），成功將高尿酸血癥動(dòng)物模型的血液尿酸濃度維持在正常水平，為臨床上高尿酸血癥的治療和相關(guān)病癥的預(yù)防，提供了新策略和新方法。

尿酸及其堿金屬鹽和堿土金屬鹽的水溶性很低（微溶于水），濃度過(guò)高很容易在人體內(nèi)重結(jié)晶，導(dǎo)致痛風(fēng)等疾病。自然界的絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物能表達(dá)有活性的尿酸酶（Urate oxidase，Uox），可將尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素，尿囊素易溶于水，可隨尿液排出體外，因此這些動(dòng)物不會(huì)發(fā)生高尿酸血癥。

然而，在部分靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（大型猿類(lèi)、人類(lèi)）進(jìn)化過(guò)程中，尿酸酶基因多次發(fā)生突變，最終失去了酶活性，導(dǎo)致尿酸成為嘌呤代謝的終產(chǎn)物（圖1），從而提升了血液尿酸水平；這是因?yàn)檫m當(dāng)升高的血液尿酸水平有助于維持直立行走所需要的血壓，且有利于大腦的發(fā)育。但也正因此基因突變，結(jié)合現(xiàn)代人的生活、工作、飲食習(xí)慣的變化，越來(lái)越多的人群血液尿酸水平過(guò)高，又進(jìn)一步引發(fā)痛風(fēng)等諸多疾病。

圖1：嘌呤代謝通路與進(jìn)化的關(guān)系，A 尿酸代謝方式示意圖；B 尿酸酶進(jìn)化示意圖

研究團(tuán)隊(duì)基于前期自主研發(fā)的可電離脂質(zhì)分子A1-D1-5（Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937）設(shè)計(jì)和制備了一種高效遞送mRNA（mUox）并表達(dá)尿酸酶的脂質(zhì)納米顆粒體系（mUox@iLAND）。首先，體內(nèi)mRNA表達(dá)及分布實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與已上市的可電離核酸遞送脂質(zhì)DLin-MC3-DMA、SM-102的脂質(zhì)納米顆粒相比，A1-D1-5脂質(zhì)納米顆粒（iLAND）表現(xiàn)出相當(dāng)甚至更優(yōu)的核酸遞送能力。

進(jìn)一步對(duì)小鼠肝臟進(jìn)行切片分析，用FITC標(biāo)記的鬼筆環(huán)肽對(duì)肝臟各類(lèi)細(xì)胞的骨架進(jìn)行染色，以區(qū)分肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（星號(hào)）與非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（箭頭）。結(jié)果顯示，脂質(zhì)納米顆粒iLAND經(jīng)過(guò)靜脈注射后可將mRNA遞送至肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，這進(jìn)一步揭示了iLAND在肝臟積累主要是通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒主動(dòng)進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，而非通過(guò)被動(dòng)清除作用進(jìn)入Kupffer細(xì)胞等其它肝細(xì)胞（圖2）。

圖2 iLAND通過(guò)主動(dòng)靶向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞在肝臟積累。星號(hào)代表肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，箭頭代表非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（包括Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞等）

進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)還自主建立了一種新的高尿酸血癥動(dòng)物模型，與文獻(xiàn)報(bào)道的其它高尿酸血癥動(dòng)物模型（僅能在數(shù)小時(shí)內(nèi)維持較高的血尿酸水平）不同，該新模型的血尿酸濃度可在數(shù)周內(nèi)穩(wěn)定維持在高水平。通過(guò)持續(xù)監(jiān)測(cè)血尿酸水平，mUox@iLAND在兩種小鼠高尿酸血癥模型中均表現(xiàn)出了良好的降尿酸效果，實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)對(duì)小鼠肝臟及血清分別進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了mUox@iLAND的治療效果和安全性。

不同于市面上的其它降尿酸藥物（需每天口服），mUox@iLAND經(jīng)單次靜脈注射后，可主動(dòng)靶向到肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞并重新表達(dá)尿酸酶，尿酸酶可將動(dòng)物體內(nèi)微溶于水的尿酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為易溶于水的尿囊素，從而有效降低血尿酸水平、且維持在與健康動(dòng)物相當(dāng)?shù)乃?，?shí)現(xiàn)了高效且安全的治療（圖3）。相信隨著脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)、mRNA序列優(yōu)化技術(shù)的不斷改進(jìn)，將可進(jìn)一步提高藥物的有效作用時(shí)間，降低患者用藥頻率，提高患者的依從性。