Cell：揭開過敏細(xì)胞的秘密——肥大細(xì)胞在過敏反應(yīng)中捕獲并利用中性粒細(xì)胞，為過敏和炎癥性疾病治療帶來新思路

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來源：生物世界

2024-08-07

炎癥是身體對(duì)有害刺激的反應(yīng)，以熱、痛、紅、腫和組織功能喪失為特征。當(dāng)平衡時(shí)，炎癥通過清除有害物質(zhì)和啟動(dòng)組織修復(fù)來保護(hù)身體。

炎癥是身體對(duì)有害刺激的反應(yīng)，以熱、痛、紅、腫和組織功能喪失為特征。當(dāng)平衡時(shí)，炎癥通過清除有害物質(zhì)和啟動(dòng)組織修復(fù)來保護(hù)身體。然而，過度的炎癥會(huì)導(dǎo)致組織破壞和疾病。在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的是各種免疫細(xì)胞，它們?cè)谘装Y過程中共同發(fā)揮作用。根據(jù)有害刺激的不同，涉及的免疫細(xì)胞類型往往不同，從而影響炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

肥大細(xì)胞（Mast Cell，MC）駐留在組織中，對(duì)啟動(dòng)炎癥至關(guān)重要，其細(xì)胞內(nèi)充滿了含有促炎物質(zhì)的顆粒。這些顆粒在遇到潛在危險(xiǎn)時(shí)（包括過敏原）釋放（脫顆粒），引起過敏反應(yīng)。在許多人身上，肥大細(xì)胞也會(huì)對(duì)看似無害的環(huán)境因素做出反應(yīng)，這些環(huán)境因素會(huì)成為過敏原，導(dǎo)致過敏。肥大細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞在過敏反應(yīng)部位之間的相互作用在很大程度上尚未被探索。

中性粒細(xì)胞（Neutrophil）是我們免疫系統(tǒng)的前線，能夠?qū)撛诘耐{作出快速而廣泛的反應(yīng)。它們?cè)谘褐醒h(huán)，并迅速從炎癥部位的血管中排出。它們通過吞噬細(xì)菌或真菌等入侵者、釋放抗菌物質(zhì)或形成被稱為“中性粒細(xì)胞胞外陷阱”（NET）的網(wǎng)狀陷阱來對(duì)抗入侵者。此外，中性粒細(xì)胞還可以相互交流，形成細(xì)胞群，結(jié)合各自的功能，保護(hù)健康組織。雖然我們對(duì)中性粒細(xì)胞在感染和無菌性損傷中的作用已經(jīng)了解很多，但對(duì)其在過敏反應(yīng)引起的炎癥中的作用卻知之甚少。

2024年8月2日，馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell mediated processes for inflammatory signal relay 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞（Mast Cell）的一項(xiàng)隱藏能力：它們能夠捕獲并利用另一種免疫細(xì)胞——中性粒細(xì)胞（Neutrophil）。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)為我們免疫系統(tǒng)的工作方式（特別是在過敏反應(yīng)期間的工作方式）提供了新的線索，有望為治療過敏和炎癥性疾病帶來新方法。

中性粒細(xì)胞（Neutrophil）是我們先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，在消除體內(nèi)細(xì)菌和真菌方面發(fā)揮著重要作用。大量中性粒細(xì)胞在血液中循環(huán)，但還有較少量的中性粒細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)條件下也會(huì)監(jiān)測(cè)血管外的組織空間。在應(yīng)對(duì)感染、損傷或其他炎癥情況時(shí)，受損組織通過從血液中招募中性粒細(xì)胞來增強(qiáng)其局部抗菌能力。然后，中性粒細(xì)胞通常通過各種機(jī)制，包括吞噬作用、釋放抗菌物質(zhì)或中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET），充分發(fā)揮其殺滅微生物的潛力。

當(dāng)中性粒細(xì)胞尋找潛在的有害威脅時(shí)，它們會(huì)迅速穿過間質(zhì)組織。一組G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）使它們能夠感知受損組織或病原體直接釋放的與危險(xiǎn)相關(guān)的引誘劑。此外，中性粒細(xì)胞相互交流以協(xié)調(diào)集群行為，幫助它們將綜合效應(yīng)功能集中在組織損傷或病原體入侵的局部部位。通過分泌與鄰近細(xì)胞上的GPCR結(jié)合的引誘劑，中性粒細(xì)胞自我控制炎癥組織中集群的啟動(dòng)和終止。這為它們提供了一定程度的自我組織能力，這在關(guān)鍵上取決于通過LTB4及其受體LTB4R1進(jìn)行的自我信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

我們對(duì)于中性粒細(xì)胞遷移的大部分認(rèn)知都來自于在小鼠模型中的活體成像研究，這些模型包括創(chuàng)傷、無菌性炎癥或微生物感染。相比之下，我們對(duì)于過敏反應(yīng)期間中性粒細(xì)胞的組織動(dòng)態(tài)了解仍然有限，在過敏反應(yīng)中，過敏體質(zhì)的個(gè)體對(duì)過敏原反應(yīng)過度。

I型超敏反應(yīng)涉及免疫球蛋白E（IgE）抗體和肥大細(xì)胞（Mast Cell，MC）的產(chǎn)生，肥大細(xì)胞是存在于外周組織（包括皮膚、氣道和胃腸道）中的長(zhǎng)壽命髓系免疫細(xì)胞。與中性粒細(xì)胞的快速移動(dòng)形成對(duì)比的是，肥大細(xì)胞在組織中似乎是靜止的，因?yàn)樗鼈兣c細(xì)胞外基質(zhì)的強(qiáng)烈相互作用控制著它們的定位。

肥大細(xì)胞富含充滿炎癥介質(zhì)和蛋白酶的細(xì)胞質(zhì)顆粒，其釋放具有重要作用，包括對(duì)動(dòng)物毒液的解毒和抵御寄生蟲。此外，肥大細(xì)胞被認(rèn)為是IgE依賴性過敏免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)的效應(yīng)免疫細(xì)胞?？乖禺愋訧gE與高親和力Fcε受體（FcεRI）的結(jié)合使肥大細(xì)胞致敏，從而使其能夠響應(yīng)特定或交叉反應(yīng)性抗原釋放免疫調(diào)節(jié)化合物。

抗原誘導(dǎo)與FcεRI結(jié)合的IgE聚集刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，即立即釋放肥大細(xì)胞顆粒內(nèi)容物。這種反應(yīng)被稱為過敏性脫顆粒，涉及復(fù)合胞吐作用，肥大細(xì)胞在幾分鐘內(nèi)從多個(gè)分泌顆粒中一次性釋放大量預(yù)先形成的貨物。此外，肥大細(xì)胞在抗原暴露后幾分鐘內(nèi)還分泌其他分子，包括脂質(zhì)介質(zhì)。除了這些即時(shí)反應(yīng)外，活化的肥大細(xì)胞在數(shù)小時(shí)內(nèi)還會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)向晚期超敏反應(yīng)的轉(zhuǎn)變。

通過釋放血管內(nèi)皮的激活劑和免疫細(xì)胞的趨化因子，肥大細(xì)胞對(duì)于從血管中招募中性粒細(xì)胞進(jìn)入受過敏原刺激的炎癥組織空間至關(guān)重要。眾多研究都將肥大細(xì)胞作為中性粒細(xì)胞流入的“守門人”，在IgE依賴性和非依賴性小鼠模型中揭示了這一過程的分子和機(jī)制細(xì)節(jié)。

盡管我們知道在許多過敏反應(yīng)中中性粒細(xì)胞會(huì)被招募到炎癥組織中，但我們對(duì)于它們的組織動(dòng)態(tài)以及它們與其他免疫細(xì)胞的相互作用如何影響炎癥環(huán)境的了解仍然有限。一個(gè)很少受到關(guān)注的重要方面是，過敏性疾病通常與炎癥細(xì)胞流入和肥大細(xì)胞脫顆粒的多個(gè)周期相關(guān)，例如在反復(fù)接觸過敏原或與微生物感染同時(shí)發(fā)生時(shí)。在這種更慢性的炎癥條件下，在已經(jīng)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞）存在的情況下，肥大細(xì)胞會(huì)反復(fù)脫顆粒。在這種情況下，中性粒細(xì)胞的動(dòng)態(tài)、它們的運(yùn)輸路徑和細(xì)胞相互作用既沒有被徹底描述也沒有被定義。此外，這些過程是否以及如何影響長(zhǎng)壽命駐留肥大細(xì)胞的表型仍未被探索。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)分析了過敏原刺激的小鼠組織，發(fā)現(xiàn)脫顆粒的肥大細(xì)胞（Mast Cell，MC）會(huì)將活的中性粒細(xì)胞困在其內(nèi)部。肥大細(xì)胞釋放引誘劑白三烯B4（Leukotriene B4，一種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的白三烯類物質(zhì)），將中性粒細(xì)胞重新引向它們，從而利用了中性粒細(xì)胞通常用于細(xì)胞間通信的趨化系統(tǒng)。

在形成肥大細(xì)胞胞內(nèi)陷阱（Mast Cell Intracellular Trap，MIT）后，這些中性粒細(xì)胞最終會(huì)死亡，但它們未被消化的物質(zhì)會(huì)在數(shù)天留存在肥大細(xì)胞的液泡（vacuole）內(nèi)。肥大細(xì)胞受益于肥大細(xì)胞胞內(nèi)陷阱（MIT）的形成，提高了其功能和代謝適應(yīng)性。此外，它們具有更強(qiáng)的促炎作用，并且能夠時(shí)間延遲胞吐活性中性粒細(xì)胞化合物（這一過程被命名為nexocytosis），從而在周圍巨噬細(xì)胞中引發(fā)1型干擾素應(yīng)答。

肥大細(xì)胞胞內(nèi)陷阱

也就是說，肥大細(xì)胞在捕獲中性粒細(xì)胞后，會(huì)回收利用中性粒細(xì)胞中的物質(zhì)來增強(qiáng)自身功能和新陳代謝，還能夠延遲釋放新獲得的中性粒細(xì)胞成分，引發(fā)額外的免疫反應(yīng)，有助于維持炎癥和免疫防御。

總的來說，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了中性粒細(xì)胞捕獲和nexocytosis是肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過程，這可能在慢性過敏性炎癥過程中傳遞中性粒細(xì)胞的特征。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究為我們帶來了關(guān)于肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞如何協(xié)同工作的新認(rèn)知，這對(duì)我們對(duì)過敏反應(yīng)和炎癥的認(rèn)識(shí)增添了全新的層面，表明了肥大細(xì)胞可以利用中性粒細(xì)胞來增強(qiáng)自身能力，這可能對(duì)炎癥反復(fù)發(fā)生的慢性過敏病癥產(chǎn)生影響。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)開始在人類肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病中研究這種相互作用，探索這一發(fā)現(xiàn)是否能為治療過敏和炎癥性疾病帶來新方法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00774-8

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