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盡管CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)證明了腫瘤治療中有著較好的臨床效果，但持久的緩解仍然有限。目前，已經(jīng)開發(fā)了多種策略來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活性和持久性，包括：（1）選擇共刺激結(jié)構(gòu)域，例如4-1BB、CD28或它們的組合；（2）使用基因組編輯技術(shù)來調(diào)節(jié)細(xì)胞衰竭或激活途徑；（3）利用誘導(dǎo)方法使CAR-T細(xì)胞具有表達(dá)細(xì)胞因子及其受體的能力，例如白細(xì)胞介素-7（IL-7）、IL-12、IL-15或它們的組合；（4）使用開關(guān)構(gòu)建體，包括AND、OR門等。不過，這些方法大部分需要對(duì)CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行額外的修飾，這樣可能帶來新的安全性風(fēng)險(xiǎn)，研究人員正不斷探索新的增強(qiáng)CAR-T療效的方法。
近日，Nature Biotechnology上發(fā)表了一篇題為“A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells”的文章，報(bào)道了一種全新的細(xì)胞治療技術(shù)——CAR-Enhancer （CAR-E）。該方法包括將靶抗原（如BCMA）與低親和力白細(xì)胞介素（如IL-2）融合，并精確靶向至CAR-T細(xì)胞，刺激CAR-T細(xì)胞，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞增殖，提升其持久性，從而有效清除腫瘤細(xì)胞，并且能夠形成具有不同表型的記憶力CAR-T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。同時(shí)，這是一種現(xiàn)成的方法，能夠以更低的劑量獲得更優(yōu)的治療效果。
Rashidian博士認(rèn)為，IL-2對(duì)T細(xì)胞具有很強(qiáng)的激活和增殖作用，但對(duì)患者也存在很高的毒性。因此需要一種“弱化”的IL-2，在降低對(duì)患者毒性的同時(shí)保持對(duì)T細(xì)胞的作用效果。“弱化”的IL-2通過與BCMA融合形成BCMA CAR-E，誘導(dǎo)CAR-T中的IL-2信號(hào)，產(chǎn)生遠(yuǎn)超預(yù)期的協(xié)同效應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)首先在體外對(duì)BCMA CAR-E進(jìn)行了功能驗(yàn)證。通過流式細(xì)胞術(shù)分析，他們發(fā)現(xiàn)BCMA CAR-E對(duì)CAR-T細(xì)胞具有高度的親和力，而對(duì)非轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞幾乎沒有結(jié)合。進(jìn)一步的功能測(cè)試表明，BCMA CAR-E能夠顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活化標(biāo)志物CD69的表達(dá)，并促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的增殖。重要的是，BCMA CAR-E并沒有抑制CAR-T細(xì)胞的殺傷能力，即使在最高濃度下也未觀察到明顯的抑制作用。
為了驗(yàn)證BCMA CAR-E在體內(nèi)的療效，研究團(tuán)隊(duì)使用了多發(fā)性骨髓瘤的異種移植小鼠模型。結(jié)果表明，接受BCMA CAR-E治療的小鼠在脾臟和骨髓中CAR-T細(xì)胞的持久性顯著增加，與未治療組相比，CAR-T細(xì)胞的存活率和數(shù)量均顯著提高。這些結(jié)果表明，BCMA CAR-E能夠在體內(nèi)有效增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的持久性，從而可能改善其長期療效。
值得一提的是，CAR-E能夠根據(jù)CAR-T細(xì)胞療法替換抗原結(jié)合域和白介素模塊，BCMA可以替換成CD19、CD20等，IL-2可以替換成IL-12、IL-15等。并且有望與已經(jīng)獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法實(shí)現(xiàn)“無縫銜接”。對(duì)于在研CAR-T細(xì)胞療法而言，CAR-E療法有望降低其給藥劑量，節(jié)省制備時(shí)間，在治療階段使用方便。這一研究成果不僅為CAR-T細(xì)胞療法的持久性問題提供了新的解決方案，也為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的活力。
優(yōu)化CAR-T，各顯身手
為提升CAR-T持久性和療效，除了CAR-E外，研究人員也做過不同的嘗試。如Synthekine開發(fā)了一種正交的IL-2配體和CD19 CAR-T聯(lián)合療法STK-009 + SYNCAR-001，針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性的CD19陽性血液瘤成人患者。SynCAR-001除了表達(dá)靶向CD19的CAR之外，還表達(dá)工程化改造的IL-2受體β亞基STK-009，在其設(shè)計(jì)的IL-2細(xì)胞因子刺激下，可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和持久性，同時(shí)降低最初的CAR-T細(xì)胞療法劑量，減輕療法毒副作用，有望克服傳統(tǒng)CD19 CAR-T細(xì)胞療法治療后的不良反應(yīng)與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是針對(duì)CAR-T的主戰(zhàn)場(chǎng)血液惡性腫瘤。目前，該候選產(chǎn)品已經(jīng)在1期臨床階段。
Verismo Therapeutics開發(fā)了一種新型CAR-T藥物SynKIR-110，它突破性地采用了KIR-CAR平臺(tái)，這一平臺(tái)通過模擬自然界中T細(xì)胞與NK細(xì)胞結(jié)合物的多鏈?zhǔn)荏wKIR，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)識(shí)別與高效攻擊。SynKIR-110的雙鏈結(jié)構(gòu)不僅為T細(xì)胞提供了更為自然的激活開關(guān)，還顯著增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞在復(fù)雜實(shí)體瘤微環(huán)境中的穩(wěn)定性和持久性，有效減少了T細(xì)胞的耗竭現(xiàn)象。
Bellicum Pharmaceuticals開發(fā)了一種創(chuàng)新的CAR-T療法BPX-501，結(jié)合了其專有的CaspaCIDe安全開關(guān)技術(shù)。BPX-501在表達(dá)靶向抗原的CAR的同時(shí)，還表達(dá)一種可被Rimiducid藥物激活的蛋白，以實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的精確調(diào)控。在患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，通過給予Rimiducid藥物，可迅速消除體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，從而避免毒性反應(yīng)。這種安全開關(guān)的設(shè)計(jì)不僅提高了CAR-T療法的安全性，還促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞的持久存在，因?yàn)闊o需擔(dān)心長期毒性而中斷治療。目前，BPX-501正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，以驗(yàn)證其療效和安全性。
總結(jié)
在提升CAR-T細(xì)胞療法持久性和療效的探索中，科研人員及企業(yè)均不斷嘗試新的方法，盡管這些新嘗試大多處于早期研究階段或者是早期臨床階段，距離其真正應(yīng)用可能還需要走一段很長的路，或者可能折戟在路上，不過也正是這些優(yōu)化，促使著細(xì)胞療法朝著更優(yōu)的方向發(fā)展。未來，我們期待這些創(chuàng)新技術(shù)能夠使患者從中獲益。
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