華東押注一個“死”胡同

       8月4日晚，華東醫(yī)藥發(fā)布公告：公司與藝妙神州簽訂了產(chǎn)品獨家商業(yè)化合作協(xié)議，以“1.25億元人民幣首付款以及最高不超過9.5億元人民幣的注冊及銷售里程碑付款”獲得藝妙神州靶向CD19的自體CAR-T候選產(chǎn)品IM19嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液的中國大陸權(quán)益。

       這并非華東醫(yī)藥第一次引進CAR-T管線。

       2023年初，華東醫(yī)藥以“2億元首付款+最高不超過10.25億元人民幣的注冊及銷售里程碑付款”引進科濟藥業(yè)BCMA CAR-T產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液的中國大陸?yīng)毤疑虡I(yè)化權(quán)益，該產(chǎn)品已經(jīng)在今年3月獲批。

       從兩筆交易中，我們看到了華東醫(yī)藥進軍CAR-T領(lǐng)域的決心，同時相信投資者對于公司在CAR-T產(chǎn)品上的執(zhí)拗感到“費解”。

       全球CAR-T領(lǐng)域的商業(yè)化進展陳呈現(xiàn)了“冰火兩極”的局面。

       歐美市場方面，2023年，傳奇生物/強生的Carvykti以273%的同比增速成為增長最快的CAR-T產(chǎn)品，BMS和吉利德各自的兩款產(chǎn)品組合合計仍然取得了正向增長，而諾華的同類首創(chuàng)產(chǎn)品Kymriah卻遭遇下滑（連續(xù)兩年下滑）。

       盡管國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品大部分未公示具體的銷售數(shù)據(jù)，首批兩款在2021年獲批的CD19 CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化規(guī)模嚴(yán)重受限，2023年藥明巨諾收入1.74億元，復(fù)星凱特的產(chǎn)品上市至今累計惠及超過600位淋巴瘤患者，整體放量速度仍然受到CAR-T產(chǎn)品的價格可及性影響。

       從華東醫(yī)藥的BD地區(qū)權(quán)益看，公司似乎篤定了在國內(nèi)CAR-T市場大展拳腳，押注細(xì)胞療法在國內(nèi)的未來。

       01

       在打什么算盤？

       圍繞產(chǎn)品的角度分析，華東醫(yī)藥引進的兩款CAR-T均為時下最熱門的靶點，并且國內(nèi)的先發(fā)優(yōu)勢并不算明顯。

       BCMA CAR-T產(chǎn)品澤沃基奧侖賽是國內(nèi)第二款獲批產(chǎn)品，較信達生物/馴鹿生物第一款獲批的伊基奧侖賽晚了足足半年多的時間；而藝妙神州CD19 CAR-T產(chǎn)品IM19則是國內(nèi)的“后發(fā)”選手，預(yù)計將在2024Q4提交藥品上市許可申請，處于國產(chǎn)第四、第五的位置。

       華東醫(yī)藥的CAR-T選品還是有一定的策略和眼光的。

       藝妙神州在2023 ESMO發(fā)布IM19的Ib/II期關(guān)鍵臨床研究數(shù)據(jù)顯示：在已經(jīng)完成至少一次療效評估復(fù)發(fā)或難治性B-NHL的59例患者中，客觀緩解率達到76%，CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為42%和7%，無3-4級相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生。早期數(shù)據(jù)顯示，IM19治療復(fù)發(fā)或難治性B-NHL患者的完全緩解率高達60%

       盡管目前的數(shù)據(jù)不能輕易地說其是同類最佳，但其表現(xiàn)出來的安全性以及潛在的療效，優(yōu)于目前大多數(shù)同類的CD19 CAR-T競品。

       至于華東醫(yī)藥引進科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽，應(yīng)該是臨床進度、療效數(shù)據(jù)等多因素的考量。澤沃基奧侖賽在與首個批準(zhǔn)伊基奧侖賽長期注冊臨床隨訪數(shù)據(jù)中的非頭對頭對比中，前者9個月及6個月的CR率均遜于后者。當(dāng)然，澤沃基奧侖賽本身的療效也是不錯的，針對復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者，其I/II期臨床9個月隨訪的ORR為92.2%，CR率為45.1%。

       從介入的時間節(jié)點和價格上看，華東醫(yī)藥入手這些CAR-T產(chǎn)品的時間均處于管線注冊性臨床結(jié)束或者BLA的階段，這能夠看出公司要的是一款確定能夠在國內(nèi)賣的“好產(chǎn)品”；其次，華東醫(yī)藥兩次CAR-T BD的交易總額都在大約10-13億左右，可見對于整體價格做了比較好的把控，說是“抄底”也不為過。

       眾所周知，華東醫(yī)藥在藥的傳統(tǒng)強項是代謝領(lǐng)域，腫瘤領(lǐng)域仍在布局階段，目前通過“自主研發(fā)+BD”的模式構(gòu)建了管線矩陣，分子形式包括小分子、單抗、ADC、多抗等，主要以實體瘤為主，而CAR-T管線的引入，不僅豐富了公司細(xì)胞治療領(lǐng)域的管線，還加強了在血液瘤上的市場布局。

       02

       華東醫(yī)藥的BD眼光不俗

       值得注意的是，華東醫(yī)藥已經(jīng)通過數(shù)個經(jīng)典的License in案例，向市場展示了其不俗的BD眼光。

       在醫(yī)美領(lǐng)域，早在2018年華東醫(yī)藥以約15億人民幣（1.69億英鎊）的價格收購英國醫(yī)美公司SINCLAIR獲得Ellansé少女針為首的一系列產(chǎn)品矩陣。數(shù)年后，僅僅Ellansé少女針在2023年國內(nèi)的收入已超過10億元，國內(nèi)累計上市營收體量在20億元，這顯然是一筆成功的M&A。

       在腫瘤領(lǐng)域，早在2020年華東醫(yī)藥以“4000萬美元首付款+最高可達2.65億美元的里程碑付款及約定銷售分成”從ImmunoGen引入美國臨床三期FRα ADC資產(chǎn)ELAHERE的大中華區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       如今，ELAHERE不僅已經(jīng)在國內(nèi)申報上市并納入優(yōu)先審評，2023年11月其原研廠商ImmunoGen更是以101億美元交易對價被MNC艾伯維收購；華東醫(yī)藥較艾伯維早數(shù)年發(fā)現(xiàn)ELAHERE的價值，并以較低的對價引入，足見其眼光和BD功力。

       在自免領(lǐng)域，華東醫(yī)藥的引進眼光正在被逐步兌現(xiàn)。2023年8月，華東醫(yī)藥花費“3000萬美元首付款+最高6425萬美元里程碑付款及分級兩位數(shù)的凈銷售提成”引進Arcutis的羅氟司特外用制劑（包括羅氟司特乳膏劑ZORYVE?和羅氟司特泡沫劑ARQ-154）。羅氟司特外用制劑在美國面市以來放量迅速，有海外機構(gòu)在不斷動態(tài)提升Zoryve產(chǎn)品線總銷售峰值預(yù)測，最新預(yù)測值為7億美元。

       另一款華東醫(yī)藥從Kiniksa公司引進的治療心包炎IL-17拮抗劑Arcalyst也在兌現(xiàn)潛力，當(dāng)初公司在2022年初以“2200萬美元首付+最高6.4億美元里程碑付款及銷售分成”引進Arcalyst和炎癥藥物Mavrilimumab。Arcalyst作為目前美國FDA唯一一款獲批復(fù)發(fā)性心包炎的藥物，其在2024Q2凈產(chǎn)品收入增長到1.034億美元，同比增長90%，Kiniksa因此提升了全年銷售額指引，財報公布當(dāng)天Kiniksa大漲近23%。

       03

       奇思妙想還是臭棋？

       目前，CAR-T療法的核心問題還是在于“價格高昂”帶來的可及性問題，目前國內(nèi)絕大多數(shù)上市產(chǎn)品均在100萬元/一針以上，支付仍然基于自費、惠民保和商業(yè)保險等渠道。

       在國內(nèi)對于高價藥物支付體系尚不成熟的背景下，2024年初復(fù)星凱特自家的阿基侖賽還探索了全新的“按療效價值支付計劃”，患者購買藥物并回輸3個月后進行療效評估，若未能達到完全緩解，將獲得最高60萬元退還（阿基侖賽定價120萬元/支）。

       強如背靠兩大巨頭的復(fù)星凱特，阿基侖賽2021年上市至今累計惠及超過600位淋巴瘤患者（如果均為付費患者，收入超過7.2億），年均銷售額大約在2億出頭。

       另一位選手藥明巨諾也在努力進行推廣，力求提升收入的同時提升盈利能力，2021-2023年期間藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液毛利率獲得顯著提升，銷售毛利率從2021年的29.4％提升至2022年的40.3%，再提升至2023年的50.7％。

       相比于其他藥物動則90%以上的毛利率，CAR-T制造成本極大的壓縮了藥企的利潤空間 ，這也是相關(guān)已商業(yè)化Biotech公司大額虧損的原因之一。

       從與合作的條款來看，華東醫(yī)藥只負(fù)責(zé)產(chǎn)品的商業(yè)化，具體生產(chǎn)仍然由藝妙神州、科濟藥業(yè)負(fù)責(zé)，那么公司相當(dāng)只是一個商業(yè)化推廣商的角色。目前看來，即便華東醫(yī)藥商業(yè)化如此強大的藥企，相信也很難將收來的CAR-T資產(chǎn)快速盤活，實現(xiàn)資金的快速回籠。

       華東醫(yī)藥的“醉翁之意不在酒”，公司的考量可能是通過以較低的交易價格獲得國內(nèi)有潛力的CAR-T產(chǎn)品，再通過CAR-T這類創(chuàng)新型產(chǎn)品這個抓手打開公司在血液瘤層面的渠道影響力和醫(yī)生覆蓋面，從而通過未來引進的一些新的產(chǎn)品來打開局面并實現(xiàn)收益。

       如果是這樣的話，華東醫(yī)藥在CAR-T產(chǎn)品和合作的層面，可以不賺錢或者少虧一些錢，相當(dāng)于一個“探路”或者“打基礎(chǔ)”的費用。

       結(jié)語：正如司美格魯肽專利無效的額官司一樣，不能以常規(guī)思維來看待國內(nèi)的一些老牌藥企的舉措，因為“姜還是老的辣”。