石藥養(yǎng)出兩顆金蛋

       橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳。

       那么新藥管線是否也是如此？

       一條管線在中國(guó)藥企處能夠引發(fā)的股價(jià)催化，與在美股biotech處對(duì)股價(jià)的催化會(huì)不會(huì)有所不同。而石藥的兩次成功BD案例，則給了這個(gè)問(wèn)題相對(duì)完美的答案。兩款A(yù)DC藥物在石藥旗下，與在Corbus Pharmaceuticals（CRBP）與Elevation Oncology（ELEV）旗下產(chǎn)生了完全不同的催化效應(yīng)，這也為創(chuàng)新藥投資者提供了一些全新的布局思路。

       01

       Nectin-4 ADC，與CRBP的雙贏

       石藥其中一次聞名圈內(nèi)的BD案例，是與Corbus Pharmaceuticals Holdings(CRBP)關(guān)于Nectin4 ADC藥物的交易。

       對(duì)于ADC藥物領(lǐng)域而言，現(xiàn)在仍處于方興未艾的發(fā)展階段。在目前上市的15款A(yù)DC藥物中，Seagen和安斯泰來(lái)的以Nectin4為靶點(diǎn)的Padcev也存在其中，其商業(yè)化戰(zhàn)績(jī)也斬獲不俗，其2023年的銷售額已經(jīng)達(dá)到10.3億美元。其在針對(duì)實(shí)體瘤的ADC藥物中目前銷售額已經(jīng)躋身第四，僅次于羅氏以及第一三共的兩款HER2 ADC以及吉利德的以Trop2為靶點(diǎn)的Trodelvy。

       Padcev于2019年底被FDA獲批，開(kāi)啟商業(yè)化歷程。上市第一年銷售額便達(dá)到3.23億美元，上市第三年便破10億美元。根據(jù)安斯泰來(lái)自身的預(yù)測(cè)，其Padcev銷售峰值將達(dá)到27-34億美元。而根據(jù)波士頓咨詢?cè)贜ature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的分析文章，Padcev將在2026年達(dá)到35億美元。

       Padcev商業(yè)化的不俗成績(jī)，也讓Nectin-4ADC的想象力逐漸豐富起來(lái)。這也讓石藥的SYS6002進(jìn)入越來(lái)越多人的視線中。

       對(duì)于ADC藥物而言，延長(zhǎng)半衰期和抑制自由毒素進(jìn)入循環(huán)是其關(guān)鍵的藥效參照指標(biāo)，而這個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)的關(guān)鍵影響因素是linker。作為Padcev的后來(lái)者，SYS6002也實(shí)現(xiàn)了在其基礎(chǔ)上優(yōu)化和迭代。SYS6002使用的是谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶偶聯(lián)技術(shù)，其相比于Padcev的抗體二硫鍵與馬來(lái)酰胺的隨機(jī)偶聯(lián)，使得DAR值更加具有均一性。并且Padcev的DAR平均為4，而SYS6002的DAR值被設(shè)計(jì)成2。從第一代到第三代，能夠控制DAR值的均一性是技術(shù)迭代的顯著特征。這也是SYS6002對(duì)比Padcev的主要優(yōu)勢(shì)所在。而石藥選擇了適當(dāng)降低DAR值來(lái)提升藥物的安全性與劑量窗口。這一設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)得以在藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)上體現(xiàn)。

       根據(jù)石藥集團(tuán)和CRBP在2024年ASCO上發(fā)布的非臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)，SYS6002的半衰期是4天，是Padcev的一倍多。而自由毒素在血漿中的分布來(lái)看，Padcev的自由毒素達(dá)峰濃度是SYS6002的4.5倍，七天藥時(shí)曲線下面積是SYS6002的3.5倍。

       而正是這些新一代ADC藥物的優(yōu)勢(shì)，讓CRBP決定BD該款藥物。根據(jù)CRBP2023年2月13號(hào)的公告，其首席科學(xué)家Rachael Brake表示：選擇該藥的原因包括它的特異性偶聯(lián)，新型抗體和迭代性的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

       而該管線對(duì)CRBP的股價(jià)影響，在1.26當(dāng)天被充分體現(xiàn)。今年1.25收盤(pán)，CRBP的股價(jià)為8.44美元，而隨著該臨床初步數(shù)據(jù)的公布，在1.26收盤(pán)猛漲至接近30美元，當(dāng)日最高價(jià)達(dá)到39.96美元，一天時(shí)間股價(jià)翻了3.5倍左右。對(duì)比之下石藥則顯得不溫不火，在1.25小漲3%左右，1.26微跌1%。

       而SYS6002也確實(shí)在初步數(shù)據(jù)上不負(fù)眾望。對(duì)于安全性和耐受性而言，該藥目前表現(xiàn)非常不錯(cuò)。大部分與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為1-2級(jí)，其中最常見(jiàn)的為干眼等眼部毒性和貧血；且是可逆的，目前也沒(méi)有見(jiàn)到神經(jīng)周圍病變及皮疹等不良事件。在藥物有效性上。根據(jù)對(duì)2.7mg/kg（n=7）或以上的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估表明，SYS6002的ORR為43%，DCR為71%；在大于1.2 mg/kg的劑量組的宮頸癌患者（n=7）中，其ORR為43%，DCR為86%。

       Nectin4 ADC的適應(yīng)癥市場(chǎng)，也正處于開(kāi)疆拓土的階段。目前Padcev管線上，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段，而后續(xù)的尿路上皮癌以及其它實(shí)體瘤也在后續(xù)繼續(xù)推進(jìn)。根據(jù)安斯泰來(lái)的預(yù)測(cè)，Padcev的銷售峰值將達(dá)到5000億日元（34億美元）。SYS6002會(huì)在其基礎(chǔ)上繼續(xù)拓展適應(yīng)癥，例如宮頸癌。

       而自2023年2月后，CRBP股價(jià)也在不斷攀升，目前已經(jīng)相比BD時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)翻了十倍。

       02

       Claudin18.2——與ELEV雙向奔赴

       石藥與Elevation Oncology(ELEV)進(jìn)行的Claudin18.2ADC的BD交易，也是一場(chǎng)成功的雙向奔赴。

       Claudin18.2自不必多說(shuō)，是目前消化道腫瘤中最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一。目前進(jìn)展最快的Claudin18.2ADC藥物已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段，分別是信達(dá)的IBI343，康諾亞的CMG901和禮新的LM-302。目前全球共有12款Claudin18.2ADC藥物進(jìn)入臨床階段。石藥集團(tuán)的SYSA1801目前處于臨床II期，處于緊隨其后的狀態(tài)。

       SYSA1801與SYS6002的技術(shù)高度相似，其有效毒素同樣為MMAE，DAR值同樣為2。

       根據(jù)其2023年ASCO發(fā)布的I期臨床數(shù)據(jù)，患者基線上，所有患者之前都接受過(guò)全身治療。中位年齡59歲。所有患者均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。22例（66.7%）和11例（33.3%）患者分別接受過(guò)1~2線和≥3線的既往抗腫瘤治療。在26例胃癌患者中，其胃癌人群的ORR和DCR分別為47.1%和62.7%。此外，有2例胃癌受試者的療效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2單抗治療失敗者在接受SYSA1801治療后獲得PR，另1例接受SYSA1801治療后獲得持久的PR，至截止日期時(shí)已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)44周。患者基線上，所有患者之前都接受過(guò)全身治療。中位年齡59歲。所有患者均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。22例（66.7%）和11例（33.3%）患者分別接受過(guò)1~2線和≥3線的既往抗腫瘤治療。

       作為比較，可對(duì)比IBI343今年公布的胃癌I期臨床數(shù)據(jù)。共有159例患者入組，其中79例患者服用6mg/kg，51例患者服用8mg/kg。其中99例CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌患者的療效可評(píng)估（其中接受二線以上治療比例為73.7%，免疫治療比例為82.0%）。研究結(jié)果顯示，其總體的客觀緩解率（ORR）為32.3%， 疾病控制率（DCR）為75.8%。

       初步相同適應(yīng)癥比較而言，SYSA1801的有效性數(shù)據(jù)確實(shí)更亮眼。此外，二者安全性數(shù)據(jù)上SYSA稍好一籌，SYSA1801的不良反應(yīng)發(fā)生率為75.8%，IBI343為93.7%。

       在與康諾亞的CMG901I期臨床數(shù)據(jù)對(duì)比上，CMG901在89例可評(píng)估的Claudin 18.2高表達(dá)（定義為≥20%腫瘤細(xì)胞中Claudin 18.2染色強(qiáng)度≥2+）胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌受試者中，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三個(gè)劑量組的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為35%，確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為70%。本次I期臨床中受試者既往中位治療線數(shù)為2線，74%的受試者既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療。

       與信達(dá)的IBI343類似，石藥ORR略強(qiáng)一籌，但康諾亞的I期臨床樣本量更大，二者后續(xù)療效還是值得繼續(xù)觀察。

       SYSA1801的BD金額與康諾亞較為接近。ELEV通過(guò)首付款2700萬(wàn)美元,合同總金額11.95億美元將其拿下。而康諾亞與阿斯利康的BD金額為6300萬(wàn)美元的預(yù)付款加上11.25億美元的額外潛在付款。

       BD該藥的ELEV，也成功讓自身實(shí)現(xiàn)了突破。雖然在BD消息新出時(shí)ELEV股價(jià)不溫不火，但后面也成功讓諸多美股投資者改變眼光。在去年五月，SYSA1801公布其I期胃癌的數(shù)據(jù)，第二天SYSA1801股價(jià)一天內(nèi)開(kāi)始飆升，一度暴漲接近100%。

       而ELEV也預(yù)期將在今年Q3更新SYSA1801新的臨床數(shù)據(jù)，成為其新的有利催化。

       這場(chǎng)性價(jià)比極高的BD，也成就了ELEV。

       03

       老牌藥企的新生代管線

       作為由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)的老牌藥企代表，石藥的創(chuàng)新藥管線向來(lái)穩(wěn)健。雖然沒(méi)有恒瑞將近60倍PE這么出彩，但其本身的估值和性價(jià)比來(lái)說(shuō)也令許多港股投資者中意。其背后的創(chuàng)新藥管線自然也不乏目前的前沿領(lǐng)域，再誕生出一個(gè)高額BD案例并不是沒(méi)有可能。

       除了上述的兩款A(yù)DC外，石藥還具備多條ADC管線。其第一條ADC管線為DP303c，以HER2為靶點(diǎn)，目前已進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

       而后續(xù)管線中的SYS6010也具備不錯(cuò)的想象空間，該藥物靶向EGFR，在含有針對(duì)第三代EGFR-TKI耐藥的EGFR三重突變的人源化非小細(xì)胞肺癌PDX模型中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤效果。

       而除了ADC外，石藥的其它前言技術(shù)平臺(tái)也同樣值得投資者去看。

       siRNA療法目前屬于比較前沿的技術(shù)，國(guó)內(nèi)大多做這個(gè)技術(shù)的公司還存在于一級(jí)市場(chǎng)，而石藥目前已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域開(kāi)始布局。2023年11月底其siRNA藥物——SYH2053注射液獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，目前已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段。SYH2053用的遞送系統(tǒng)在siRNA藥物中較為主流，即乙酰半乳糖胺(GalNAc)實(shí)現(xiàn)肝臟靶向遞送（siRNA療法的先驅(qū)Alnylam在這一系統(tǒng)上率先突破），以PCSK9為靶點(diǎn)。該藥物有著siRNA藥物應(yīng)有的特點(diǎn)——作用時(shí)間極其長(zhǎng)，根據(jù)石藥集團(tuán)自身的說(shuō)法，SYH2053的作用時(shí)間顯著超過(guò)了同類藥物。

       目前上市的siRNA藥物大多針對(duì)罕見(jiàn)病，相比之下，SYH2053的適應(yīng)癥市場(chǎng)較為客觀。其目前的適應(yīng)癥為成人原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。這在目前我國(guó)是非常常見(jiàn)的慢性病，根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》出，我國(guó)18歲及以上居民高脂血癥總體患病率高達(dá)35.6%。而以肥胖率著稱的美國(guó)，這個(gè)數(shù)字更加可想而知。

       此外，在AI制藥領(lǐng)域，這家老牌藥企也與藥界新銳有著不間斷的合作，而且接觸的正好是AI制藥龍頭企業(yè)，利用它們AI平臺(tái)的前期快速篩選藥物推進(jìn)管線的能力，來(lái)為平臺(tái)注入新的活力。去年8月，石藥集團(tuán)與晶泰科技和英矽智能宣布展開(kāi)戰(zhàn)略合作，基于合作協(xié)議，石藥集團(tuán)將結(jié)合自身的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與英硅智能、晶泰科技在領(lǐng)先的AI技術(shù)平臺(tái)，聚焦于具有高度臨床需求的戰(zhàn)略品種，以AI輔助藥物設(shè)計(jì)，提高新藥篩選效率和成功率，共同推動(dòng)集團(tuán)創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

       而這也大大提升了前期新藥篩選的速度。以英矽智能為例，根據(jù)其招股書(shū)顯示，Pharma.AI平臺(tái)僅需僅需12個(gè)月就能將管線從0推到臨床階段，而這個(gè)數(shù)字對(duì)于傳統(tǒng)藥企而言是2-5年。成本方面，以其目前進(jìn)度最快的ISM001-055為例，截止進(jìn)入臨床階段，其研發(fā)投入僅僅達(dá)到260萬(wàn)美元。

       結(jié)語(yǔ)：石藥的兩次BD案例都極其精彩，而其接下來(lái)穩(wěn)中有進(jìn)的管線，也許也會(huì)在未來(lái)某個(gè)時(shí)段匹配美股某個(gè)biotech的需求，再來(lái)一次驚艷眾人的BD，滿足許多投資者的期待。