“大開(kāi)腦洞”，AC Immune揭示了新型ADC可穿透血腦屏障治療腦部疾病

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作者：小編來(lái)源：抗體圈

2024-08-01

7月31日，AC Immune 在2024阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上推出了一種新型的抗神經(jīng)退行性疾病候選藥物，稱(chēng)為morADC，以提高神經(jīng)退行性疾病的療效。

7月31日，AC Immune 在2024阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上推出了一種新型的抗神經(jīng)退行性疾病候選藥物，稱(chēng)為morADC（Morphomer®抗體偶聯(lián)藥物），以提高神經(jīng)退行性疾病的療效。

AC Immune新聞稿

首席科學(xué)官M(fèi)adiha Derouazi博士于7月29日在AAIC上展示了其腦滲透小分子Morphomer平臺(tái)的臨床前結(jié)果。其想法是將Morphomer與其 SupraAntigen脂質(zhì)體平臺(tái)的單克隆抗體相結(jié)合，以創(chuàng)建一類(lèi)稱(chēng)為 morADC的新型抗神經(jīng)退行性疾病候選藥物。報(bào)告顯示：

·morADC 專(zhuān)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用而設(shè)計(jì)，能夠解決包括 Abeta、Tau 和 a-突觸核蛋白在內(nèi)的重要靶點(diǎn)

·morADC 可實(shí)現(xiàn)單靶向或雙靶向策略（例如抗 Abeta 抗體與抗 Tau 小分子相結(jié)合），以單一治療劑提供聯(lián)合治療

·單靶向 morADC（即針對(duì)相同蛋白質(zhì)的抗體和小分子）與親本分子相比表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗聚集作用

·雙靶向 morADC（例如 Abeta/Tau）與親本分子相比，表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗聚集作用

·此外，與單獨(dú)使用親本分子相比，將可滲透到大腦的形態(tài)異構(gòu)體與單克隆抗體結(jié)合可使抗體的大腦暴露量增加數(shù)倍

SupraAntigen平臺(tái)和Morphomer平臺(tái)

臨床前測(cè)試結(jié)果表明，morADC穿透小鼠血腦屏障的速度比單克隆抗體高出三到六倍。

ADC與血腦屏障

血腦屏障（BBB）是藥物入腦的“攔路虎”，血腦屏障能阻止大部分藥物到達(dá)腦實(shí)質(zhì)和腦膜間隙，這也讓腦腫瘤或者腦轉(zhuǎn)移的治療難上加難。

但目前的研究表明，ADC藥物仍能在顱內(nèi)發(fā)揮療效。

ADC藥物在CNS中的作用機(jī)制

ADC藥物可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的胞吞作用進(jìn)入CNS，其獨(dú)特的藥物結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)對(duì)其顱內(nèi)抗腫瘤效力起著決定性的作用：

·ADC藥物的均一性是確保藥物能夠有效穿透BBB并遞送至腦腫瘤的關(guān)鍵因素。研究指出，具有高度均一性的ADC藥物能夠顯著提高在CNS中的遞藥效率及抗腫瘤效果。

·通過(guò)使用非ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物或?qū)λ幬镞M(jìn)行化學(xué)修飾，ADC藥物可以減少與藥物外排泵的結(jié)合，這可能有助于增加藥物在CNS中的積累，進(jìn)而提升其在腦部的活性。

·此外，旁觀者效應(yīng)在ADC藥物的CNS活性中可能扮演著重要角色。ADC藥物中的有效載荷可以通過(guò)旁觀者機(jī)制在腫瘤細(xì)胞間擴(kuò)散，對(duì)那些表達(dá)靶標(biāo)抗原較低或不表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也能起到抗腫瘤作用。

目前已有臨床研究證實(shí)ADC藥物對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者具有療效：

·DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究匯總分析，32例基線(xiàn)存在腦轉(zhuǎn)移的HER2突變NSCLC經(jīng)治患者接受5.4 mg/kg德曲妥珠單抗（T-DXd）治療，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為46.9%，疾病控制率（DCR）為90.6%，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為4.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為7.1個(gè)月，中位總生存期（mOS）為13.6個(gè)月。

·HERTHENA-Lung01研究中，95例基線(xiàn)存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變NSCLC經(jīng)治患者接受Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）5.6 mg/kg IV Q3W治療，cORR為20%，完全緩解（CR）率為15.8%，部分緩解（PR）率為4.2%，病變穩(wěn)定（SD）率為60%，疾病進(jìn)展（PD）率為13.7%，DCR為80%，中位DOR為9.2個(gè)月。

·DESTINY-Breast03研究中，探索了DS-8201針對(duì)穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移的治療潛力，對(duì)于基線(xiàn)伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，DS-8201和T-DM1組的中位PFS分別為15個(gè)月和3個(gè)月；12個(gè)月的PFS率分別為72.0%和20.9%。并且DS-8201組對(duì)比T-DM1組的疾病進(jìn)展率更低，兩組分別為48.8%（21/43）和69.2%（27/39）。對(duì)于基線(xiàn)無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組的中位PFS分別為未達(dá)到和7.1個(gè)月，12個(gè)月的PFS率則分別為76.5%和36.4%。

期待更多ADC藥物在腦腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)一步探索，為患者搏得更多生存獲益機(jī)會(huì)。

資料來(lái)源：

1.AC Immune官網(wǎng)

2.AC Immune claims new class of Alzheimer's-focused ADC has 'landmark' CNS potential.By Darren Incorvaia Jul 31, 2024 10:00am

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