創(chuàng)新藥最重要主線，開始爆

       ADC的BD交易在大熱之后開始降溫，雙抗開始慢慢起勢。

       近日，諾華以“1.5億美元+28.5億美元額外里程碑”與Dren Bio達(dá)成戰(zhàn)略合作，僅僅是為了使用該公司專有的靶向髓系細(xì)胞銜接蛋白與吞噬作用平臺(tái)來開發(fā)新雙抗。

       在自免領(lǐng)域，今年雙抗的交易更是火熱。7月，康諾亞將旗下兩款自免雙抗CM512及CM536除大中華區(qū)外的全球權(quán)益授權(quán)給Belenos Biosciences，獲得“1500萬美元首付款和近期付款+1.7億美元額外里程碑付款+Belenos約30.01%的股權(quán)”；5月，強(qiáng)生以8.5億美元收購Proteologix囊獲多款自免雙抗，包括IL-13/TSLP雙抗PX128、IL-13/IL-22雙抗PX130等。

       與此同時(shí)，已經(jīng)上市商業(yè)化和推進(jìn)到臨床后期的雙抗亦在發(fā)力，更是有公司憑借著單個(gè)雙抗產(chǎn)品的一己之力，扭轉(zhuǎn)了整個(gè)局面。

       雙抗的風(fēng)，真的要起了。

       01

       雙抗一己之力帶動(dòng)羅氏

       羅氏絕對(duì)是在雙抗領(lǐng)域前瞻布局且吃到紅利的第一MNC巨頭，2023年88億美元的雙抗市場羅氏獨(dú)占80億美元，主要憑借血友病雙抗Hemlibra和眼科雙抗Vabysmo兩款產(chǎn)品。不過羅氏可能沒想到的是，雙抗的布局在如今起到了“挽大廈于將傾”的關(guān)鍵作用，推動(dòng)了公司整體業(yè)績的“艱難”增長。

       羅氏最新公布的2024半年報(bào)顯示，公司上半年的總銷售額為298.5億瑞士法郎（339.9億美元），而2023年上半年為297.8億瑞士法郎（337.11億美元），銷售額同比增長5%（按固定匯率計(jì)算）。

       從收入構(gòu)成來看，占據(jù)羅氏營收半壁江山的診斷業(yè)務(wù)（剔除新冠影響）和實(shí)體腫瘤業(yè)務(wù)均錄得個(gè)位數(shù)增長，憑此帶動(dòng)羅氏營收大動(dòng)已力不從心。其余板塊中，收入增速最快分別是眼科（同比+54%）、神經(jīng)科學(xué)（+13%）、血液瘤（+10%）和免疫學(xué)（+1%）。

       從產(chǎn)品維度看，能夠?qū)τ绊懥_氏整體營收的主要品種主要集中在：ALK抑制劑阿來替尼、PD-L1阿替利珠單抗、CD20奧瑞利珠單抗、血友病雙抗Hemlibra、Phesgo(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)、利司撲蘭Evrysdi和眼科雙抗Vabysmo。

       然而，在這些主要產(chǎn)品中，大多數(shù)產(chǎn)品都已遲暮：阿來替尼同比增長7%、阿替利珠單抗同比增長2%、奧瑞利珠單抗同比增長8%、Hemlibra同比增長7%，雖然Phesgo和利司撲蘭呈現(xiàn)了同比60%、25%的高速增長，但一個(gè)為了對(duì)沖曲妥珠單抗專利到期的銷量損失，另一個(gè)則是規(guī)模較小對(duì)整體營收貢獻(xiàn)有限。

       其中，對(duì)羅氏業(yè)績保持正向增長的最大貢獻(xiàn)莫過于眼科雙抗Vabysmo，上半年銷售收入17.94億瑞士法郎（約20.27億美元），同比去年幾近翻倍（+93%）。

       同時(shí)，從羅氏產(chǎn)品矩陣中遴選出高增長的選手，除了Polivy這種ADC新型分子和Phesgo這種新型復(fù)方皮下劑型外，雙抗是未來扛起公司大旗的一種分子類型，除了過去扛旗的Hemlibra、現(xiàn)在扛起的眼科雙抗Vabysmo，未來還有兩款自免CD20/CD3雙抗產(chǎn)品Columvi和Lunsumio。

       02

       一款雙抗支撐Summit宏大市值

       如何支撐一家80億美元市值的Biotech？Summit Therapeutics用一款引進(jìn)于康方生物的國產(chǎn)PD-1/VEGF雙抗Ivonescimab（AK-112）推進(jìn)全球三期臨床就完成了此壯舉。

       Summit利用PD-1/VEGF雙抗AK112主打一個(gè)“優(yōu)于藥王”的故事，如今正在一步一步兌現(xiàn)。

       5月底，康方生物在治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)中，AK112治療組相較于K藥組顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的改善超出了預(yù)期。

       如今投資者都在等待Summit/康方生物在2024年9月7-10日在美國圣地亞哥的2024世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布上述臨床的具體數(shù)據(jù)，以考量AK112的優(yōu)勝程度。

       在國內(nèi)，AK112的商業(yè)化正在漸入佳境。5月AK112針對(duì)EGFR-TKI經(jīng)治mNSCLC適應(yīng)癥獲批上市，近日AK112針對(duì)一線治療PD-L1陽性NSCLC遞交sNDA并獲NMPA受理；兩個(gè)適應(yīng)癥均為大適應(yīng)癥，EGFR突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中約占10~35%，而PD-L1陽性則在非小細(xì)胞肺癌患者普遍存在。

       同時(shí)，國內(nèi)有賣方預(yù)計(jì)AK112未來在國內(nèi)的銷售峰值高達(dá)60億元，海外銷售峰值約30億美元。

       值得注意的是，從走勢上看Summit大漲之后并不像大多數(shù)Biotech那樣股價(jià)隨著催化劑兌現(xiàn)而深度回調(diào)，而是走出了向上的走勢，主要原因可能有幾個(gè)：1）具體數(shù)據(jù)的優(yōu)勝程度并未確認(rèn)，資金在等待數(shù)據(jù)公布之時(shí)更大的催化；2）Baker Brother在9美元一股的位置大手筆投資，也為公司的價(jià)值做了一定的錨定；3）近期Summit與美國腫瘤排名第一的安德森癌癥中心簽訂5年，推動(dòng)AK112在多個(gè)實(shí)體腫瘤臨床中的應(yīng)用，被市場視為是AK112臨床加速的信號(hào)。

       由此可見，一款雙抗的威力，可換百億美元市值近在咫尺。

       03

       進(jìn)擊的雙抗后浪

       之所以如此篤定雙抗市場即將起風(fēng)，核心邏輯是有多款后浪重磅產(chǎn)品正在商業(yè)化加速。

       （全球獲批上市雙抗藥物2023年銷量情況 圖源：藥渡）

       強(qiáng)生的埃萬妥單抗是一款EGFR/c-Met雙抗，早在2021年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于化療后攜帶EGFR外顯子20插入突變（exon20ins）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。盡管exon20ins只占EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的12%，依然取得了不錯(cuò)的銷售成績。

       exon20ins突變這種小適應(yīng)癥僅僅是埃萬妥單抗的開胃菜，作為重磅炸彈奧希替尼的“迭代產(chǎn)品”，強(qiáng)生在2023年底投資者日立下Flag：埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元。

       2023年，強(qiáng)生向FDA提交了埃萬妥單抗聯(lián)合化療一線治療以及治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者，以及埃萬妥單抗聯(lián)合自家三代EGFR抑制劑Lazertinib一線治療EGFR突變的NSCLC患者，兩大適應(yīng)癥獲批后埃萬妥單抗將沖擊奧希替尼在一線治療的市場份額（奧希替尼2023年銷售57.99億美元）。

       安進(jìn)CD3/DLL3雙抗AMG-757的潛力也不容小覷，5月中被FDA批準(zhǔn)用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌成人患者，AMG-757已有臨床數(shù)據(jù)療效大幅領(lǐng)先目前國內(nèi)外后線治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法（此前臨床數(shù)據(jù)顯示ORR提高8倍，mOS翻倍），有望從小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域先打開商業(yè)化局面。

       另外，AMG-757除了在小細(xì)胞肺癌有所建樹外，安進(jìn)還在進(jìn)行AMG-757針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌患者的一期臨床與AMG-757聯(lián)合療法針對(duì)其他實(shí)體瘤的一期臨床，其作為首個(gè)突破實(shí)體瘤的TCE雙抗值得期待。

       除去上述提到的雙抗，更多后浪雙抗已經(jīng)正在向商業(yè)化邁進(jìn)。Merus的HER2/HER3雙抗針對(duì)NRG1+非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌上市申請(qǐng)已經(jīng)被FDA受理并獲得優(yōu)先審評(píng)資格，阿斯利康PD1/CTLA4雙抗、百利天恒的EGFR/HER3雙抗、Merus的EGFR/LGR5雙抗和康寧杰瑞KN026均已進(jìn)入注冊(cè)性臨床，我們很快就能看到更多后浪雙抗選手在大適應(yīng)癥上的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

       結(jié)語：雙抗起舞正當(dāng)時(shí)，中國藥企作為全球雙抗研發(fā)的重要力量，這波潑天富貴理應(yīng)能接住。