自免新藥，出海要趁早

       論全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域交易和IPO的熱點(diǎn)方向，莫過于腫瘤、免疫與炎癥疾病 （I&I）、減重和中樞神經(jīng)。I&I領(lǐng)域僅次于腫瘤，是第二大藥物市場(chǎng)。

       但國(guó)內(nèi)biotech“偏科”嚴(yán)重——腫瘤藥物井噴，自免領(lǐng)域卻略顯冷清。這與國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還比較“年輕”有關(guān)。

       畢竟，自免開頭難。

       自身免疫疾病是由于免疫系統(tǒng)針對(duì)機(jī)體自身正常成分產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并損害器官組織的疾病，常見類型包括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性硬化癥等。

       不像腫瘤治療手段多樣，自身免疫疾病的治療手段單一，長(zhǎng)期以來依靠激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥。雖然近些年生物制劑發(fā)展迅速，但被驗(yàn)證的靶點(diǎn)有限，藥物研發(fā)的選擇和組合比腫瘤少。開發(fā)自免藥物還要更多考慮安全性，因?yàn)樽悦饣颊咝枰L(zhǎng)期用藥，甚至終生用藥。

       自免疾病患者基數(shù)較大、長(zhǎng)期用藥且難以徹底痊愈，這決定了自免藥物市場(chǎng)會(huì)持續(xù)穩(wěn)定增長(zhǎng)。但自身疾病進(jìn)展緩慢，臨床試驗(yàn)周期通常較長(zhǎng)，三期臨床動(dòng)輒長(zhǎng)達(dá)5年。不同于惡性程度更高、進(jìn)展更快的腫瘤領(lǐng)域，輕中癥自免疾病不致命，患者對(duì)有效治療方法的需求沒有那么迫切，所以上市初期放量比較緩慢。

       所以，想要成就一款自免大藥，需要藥企的耐心，更需要一個(gè)支付能力強(qiáng)的市場(chǎng)。

       從藥企的角度來看，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還沒有一款能成為風(fēng)向標(biāo)的自免產(chǎn)品，海外動(dòng)輒十億、百億的分子在國(guó)內(nèi)通常“不接地氣”，自免很多時(shí)候承載的只是腫瘤之外的“管線想象力”。

       少數(shù)重注自免的藥企一般基于兩個(gè)判斷，一是國(guó)內(nèi)的自免患者基數(shù)足夠大，總歸有部分患者需要療效更好的新藥。二是海外市場(chǎng)有廣闊的機(jī)會(huì)。

       這兩個(gè)判斷正在被驗(yàn)證。

       隨著醫(yī)保覆蓋率提升，自免創(chuàng)新藥在中國(guó)市場(chǎng)的銷售額呈現(xiàn)幾倍甚至幾十倍的增長(zhǎng)。IL-17A抗體司庫(kù)奇尤單抗2020年的銷售額僅為5億元，2023 年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額約 62.9 億元。賽諾菲對(duì)度普利尤單抗在中國(guó)的年銷售額預(yù)期為70億元人民幣。

       中國(guó)藥企也嘗到了全球市場(chǎng)大蛋糕的甜頭。

       6月，明濟(jì)生物將處于臨床前的TL1A抗體藥物FG-M701授權(quán)給艾伯維，獲得超17.1億美元的潛在總交易額，其中首付款和近期里程碑付款1.5億美元——是目前全球單個(gè)臨床前藥物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款。

       更早之前，阿斯利康對(duì)亙喜生物的收購(gòu)，其中一部分因素就是亙喜開創(chuàng)性地將CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并且在美國(guó)拿到了IND批件。

       ISWTB創(chuàng)始合伙人唐鈞最近經(jīng)手的項(xiàng)目中，有幾家來自國(guó)內(nèi)的自免藥企想要尋找海外買家，而且已經(jīng)有海外藥企表現(xiàn)出合作興趣。

       第一批進(jìn)軍自免的藥企已經(jīng)到了兌現(xiàn)期。越來越多藥企宣布進(jìn)軍自免。比如宜明昂科宣布IMC-002 ( CD47xCD20 ）項(xiàng)目拿到了針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡( SLE）的IND批件。映恩生物也于近期公布首個(gè)自免ADC藥物專利。值得注意的事，越是創(chuàng)新的自免藥物，越需要全球市場(chǎng)，也越需要強(qiáng)大的臨床能力和商業(yè)化能力。

       自免領(lǐng)域接下來的看點(diǎn)有兩個(gè)，一個(gè)是fast follow的藥物如何完成國(guó)產(chǎn)替代，另一個(gè)是新機(jī)制、新靶點(diǎn)的藥物如何出海？

       -01-

       國(guó)產(chǎn)自免藥物發(fā)起“圍剿”

       21世紀(jì)初，以TNF-α和CD20為代表的老牌自免靶點(diǎn)標(biāo)志著生物制劑治療自免疾病的開始，2010年前后續(xù)涌現(xiàn)出的IL12/23、IgE和TSLP等靶點(diǎn)進(jìn)一步完善了自免疾病的治療手段。最近幾年，療效更好的IL17抗體、IL23p19抗體、高安全性的新型JAK1/TYK2抑制劑和靶向組織的整聯(lián)素抗體等均為藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。

       自免藥物的熱門靶點(diǎn)不多，這帶來了另一個(gè)現(xiàn)象，一旦有一個(gè)靶點(diǎn)被驗(yàn)證，追隨者會(huì)一擁而上。

       目前國(guó)內(nèi)藥企以生物類似藥的形式追上了TNF-α靶點(diǎn)，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)自免領(lǐng)域的空白。三生國(guó)建的益賽普、上海賽金的強(qiáng)克、浙江海正的安百諾等依那西普的生物類似藥，以及一系列阿達(dá)木單抗生物類似藥已經(jīng)獲批上市。

       療效更佳的白介素類(IL-12/IL-23、IL-17等)生物制劑和JAK小分子藥，成為恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、百奧泰、澤璟制藥、荃信生物、智翔金泰、信達(dá)生物、康方生物等自免概念股的必備。

       在他們上市之前，自免市場(chǎng)依然是跨國(guó)藥企的主場(chǎng)，諸如IL-17單抗可善挺（司庫(kù)奇尤單抗）、拓咨（依奇珠單抗），IL12/23單抗喜達(dá)諾（烏司奴單抗），IL23單抗特諾雅（古塞奇尤單抗）和JAK抑制劑艾樂明（托法替布）。

       這一批原研藥在2017年之后加速在中國(guó)獲批，8年來他們?cè)陂_拓市場(chǎng)方面做了許多嘗試。

       以可善挺為例，2019年剛進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)（2998元/支）已經(jīng)處于全球范圍內(nèi)的價(jià)格洼地，納入國(guó)家醫(yī)保目錄后進(jìn)一步折價(jià)（1288元/支），諾華也通過全方位的努力好取得了亮眼的市場(chǎng)成績(jī)。

       “像修美樂、可善挺、達(dá)必妥及喜達(dá)諾等藥進(jìn)入醫(yī)保后都達(dá)到了幾倍甚至幾十倍的增長(zhǎng)。”一位自免領(lǐng)域從業(yè)者稱。“可負(fù)擔(dān)性增強(qiáng)后給進(jìn)口產(chǎn)品帶來了十分顯著的市場(chǎng)增量。”

       除了醫(yī)保的助力，跨國(guó)藥企不斷對(duì)患者和醫(yī)生的教育，盡可能延長(zhǎng)患者DOT(藥物治療持續(xù)時(shí)間)。上述從業(yè)者介紹，“說實(shí)話之前國(guó)內(nèi)患者用藥DOT不是很理想。生物制劑被當(dāng)成‘急救藥’，只有當(dāng)患者癥狀加重，用傳統(tǒng)治療方式控制不了的時(shí)候，才會(huì)用一兩針生物制劑。等到癥狀緩解，他們又用回傳統(tǒng)藥物。這對(duì)疾病管理是非常不利的。正常來看，應(yīng)該穩(wěn)定用藥3-5年，在疾病控制不錯(cuò)的情況下，再遵醫(yī)囑減量用藥或者增加給藥間隔。”

       “自免疾病市場(chǎng)比較下沉、分散，沒有腫瘤市場(chǎng)那么集中，所以說對(duì)于企業(yè)銷售能力會(huì)要求更高。”可善挺進(jìn)入中國(guó)后，諾華先做核心市場(chǎng)，后來發(fā)現(xiàn)縣域市場(chǎng)也很有潛力，在2022年發(fā)起“千縣無銀”計(jì)劃，提高可善挺在基層醫(yī)院的滲透率。

       一個(gè)普遍的認(rèn)知是在下沉市場(chǎng)，本土藥企比MNC的優(yōu)勢(shì)更大。一方面是本土藥企市場(chǎng)開拓能力更強(qiáng)，另一方面是價(jià)格優(yōu)勢(shì)，MNC的價(jià)格底線一定高于本土藥企。

       從2023年開始，智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗，荃信生物的烏司奴單抗生物類似藥相繼申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)上市，都有望在今年獲批，成為替代進(jìn)口IL-17A/IL-17RA藥物最有力的競(jìng)爭(zhēng)者。此外還有的第二梯隊(duì)三生國(guó)健、百奧泰、康方生物的IL-17。

       上述從業(yè)人士直言，“其實(shí)都是追隨者，產(chǎn)品本身之間差異并不大。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)比拼的更多的是銷售能力。”

       不過，不同的企業(yè)對(duì)自免商業(yè)化的看法還是存在分歧，比如手握進(jìn)度領(lǐng)先IL-4Ra抗體的康諾亞選擇自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)達(dá)必妥，而另一家港股上市的“自免標(biāo)的”荃信生物，則明確展現(xiàn)出了合作商業(yè)化的邏輯，陸續(xù)與華東醫(yī)藥、翰森制藥、健康元等國(guó)內(nèi)頭部藥企綁定了商業(yè)化合作關(guān)系。

       “今年是國(guó)產(chǎn)自免元年，本土藥企能否把國(guó)內(nèi)自免市場(chǎng)打開，搶占達(dá)必妥、可善挺及喜達(dá)諾的市場(chǎng)份額，這一批國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新及類似藥今明兩年的銷售表現(xiàn)會(huì)給出答案。這是我比較期待的。”上述從業(yè)者說到。

       根據(jù)國(guó)產(chǎn)PD-1的經(jīng)驗(yàn)，me too類藥和類似藥更多承擔(dān)“國(guó)產(chǎn)替代”的角色，在海外市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)不大。

       百奧泰想做那個(gè)例外。百奧泰的BAT1806（托珠單抗）和戈利木單抗（BAT2506），已經(jīng)明確處于全球III期臨床試驗(yàn)階段，其他產(chǎn)品如BAT3306也計(jì)劃進(jìn)入III期臨床。所以百奧泰對(duì)外授權(quán)和獲批比較容易，最近BAT2506和BAT2606在巴西及拉丁美洲地區(qū)的獨(dú)占商業(yè)化權(quán)益有償許可給Stein。此前BAT1806和BAT2206（烏司奴單抗）已經(jīng)授權(quán)給海外藥企。

       更多藥企把出海的希望放在新機(jī)制和新靶點(diǎn)的管線上。

       -02-

       出海要趁早

       自身免疫性疾病的地區(qū)分布和發(fā)病率存在一定的差異，比如IBD（炎癥性腸?。┌l(fā)病率與城市化水平有關(guān)，越發(fā)達(dá)的地方發(fā)病率往往越高。再加上經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)療資源、診斷能力、支付能力可能更強(qiáng)，于是歐美成為創(chuàng)造自免藥物銷售神話的市場(chǎng)。

       連續(xù)11年蟬聯(lián)全球“藥王”，累計(jì)銷售額超過2000億美元的修美樂便是神話之一。

       MNC對(duì)于捧出下一個(gè)自免大藥充滿熱情，因?yàn)樽悦忸I(lǐng)域還有許多未滿足的需求。“說實(shí)話除了銀屑病以外，其他像特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及COPD等用現(xiàn)有治療方式帶來的緩解率還相對(duì)比較低。所以很多公司想嘗試一些新機(jī)制、新靶點(diǎn)組合提升療效，或從長(zhǎng)效的角度出發(fā)，提升給藥間隔。”

       MNC 更傾向于選擇競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)較好的下一代自免類靶點(diǎn)和更新的治療手段。這就是國(guó)內(nèi)自免早期分子的機(jī)會(huì)所在。目前嘗試的新機(jī)制不限于雙抗、ADC、CAR-T。

       其中CAR-T已經(jīng)有所進(jìn)展。亙喜生物將CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）在美國(guó)拿到了IND批件。不久前，邦耀生物在cell上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于CAR-T療法治療自身免疫疾病研究成果，其中1例為免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）、2例為系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。

       “國(guó)內(nèi)藥企做早期研發(fā)還是有優(yōu)勢(shì)的，如果以出海為目的的話，最理想的情況是到臨床一/二期，拖到臨床后期再賣的意義不大。”唐鈞建議。

       一方面是人種差異大。很多資產(chǎn)在中國(guó)人種的數(shù)據(jù)有可能在歐美患者人群不能完全重復(fù)出來，所以僅中國(guó)一個(gè)國(guó)家的三期臨床不太可能受FDA認(rèn)可。

       另一方面，大部分自免疾病臨床試驗(yàn)周期通常較長(zhǎng)，“尤其是已經(jīng)有標(biāo)準(zhǔn)療法的不太嚴(yán)重的自免疾病，不大可能僅憑二期數(shù)據(jù)獲批，一般都需要要做三期。一期臨床2年，二期一般需要2-3年，三期3-5年，算下來差不多7-10年才能夠完成全部臨床試驗(yàn)。”

       在漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)過程中，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需要對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察和持續(xù)的安全性評(píng)估，不僅涉及到更加復(fù)雜的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，還考驗(yàn)臨床管理能力。長(zhǎng)期用藥和隨訪，對(duì)患者的依從性構(gòu)成挑戰(zhàn)。一旦中間有患者退出研究或失去隨訪，會(huì)導(dǎo)致樣本量減少，影響統(tǒng)計(jì)分析的效力。

       不同自免疾病在發(fā)病機(jī)制上存在一些共性，如果不想錯(cuò)過開發(fā)通用治療方法的可能，自然要不斷嘗試拓寬適應(yīng)癥，在臨床開發(fā)上的投資是巨大的。

       越是創(chuàng)新的自免藥物，越需要全球市場(chǎng)，也越需要強(qiáng)大的臨床能力和商業(yè)化能力。

       來自唐鈞的第二個(gè)建議是，“大家不要執(zhí)著于best in class，當(dāng)一個(gè)靶點(diǎn)被熱炒，大藥廠之間會(huì)形成羊群效應(yīng)。”

       最近圍繞TL1A靶點(diǎn)的一系列交易項(xiàng)目就說明了這一點(diǎn)。

       默沙東率先打響了TL1A抗體的爭(zhēng)奪戰(zhàn)，在2023年4月16日以高達(dá)108億美元的價(jià)格收購(gòu)了Prometheus公司，獲得了TL1A抗體MK-7240，目前，MK-7240已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期研究。

       隨后，羅氏和賽諾菲先后通過收購(gòu)和授權(quán)協(xié)議，也入局TL1A抗體。等到艾伯維引進(jìn)明濟(jì)生物，已經(jīng)是第四個(gè)入場(chǎng)的玩家。

       當(dāng)時(shí)很多人以為沒有人再引進(jìn)了，結(jié)果禮來以 32 億美元的價(jià)格收購(gòu) Morphic Therapeutics，Morphic 核心資產(chǎn)是α4β7靶點(diǎn)管線，但它管線中也有一個(gè)處于臨床前的TL1A分子。

       “臨床開發(fā)過程中充滿意外，所以哪怕已經(jīng)有了4個(gè)分子，像禮來這樣的大藥廠也敢繼續(xù)入局，賭的就是自己在前三撞線的幾率。而且在自免疾病領(lǐng)域市場(chǎng)放量是長(zhǎng)線的，哪怕獲批時(shí)間落后兩年，也是有機(jī)會(huì)的。”唐鈞說到。

       7月2日，禮來研發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物Kisunla獲批用于治療有該病早期癥狀的成人患者，上市時(shí)間比渤健與日本衛(wèi)材的Leqembi晚了整整一年。華爾街對(duì)Kisunla和Leqembi銷售峰值的預(yù)測(cè)是差不多的。“長(zhǎng)線銷售的管線稍微晚一兩年獲批沒關(guān)系，只要銷售團(tuán)隊(duì)夠厲害，獲批的‘second-in-class’有特色。”

       -03-

       曲線出海

       2024 年至今，海內(nèi)外自免領(lǐng)域 BD 交易頻發(fā)，其中不乏總額超 10 億美元的重磅交易。國(guó)內(nèi)藥企對(duì)外授權(quán)的交易中，偏偏是沒有聚焦自免的明濟(jì)生物達(dá)成了一個(gè)理想化的deal——臨床前分子，大藥企買家，首付款和近期里程碑付款1.5億美元。

       除此之外的國(guó)產(chǎn)自免交易項(xiàng)目都有些曲折。

       去年恒瑞的TSLP單抗以首付款和近期付款2500萬(wàn)美元、里程碑付款10.25億美元的價(jià)格授權(quán)給Aiolos，后者5個(gè)月后被GSK以14億美元收購(gòu)，被中間商賺了一波差價(jià)。

       恒瑞吸取教訓(xùn)后，在GLP-1管線上實(shí)踐了一種自己攢局的出海方式。恒瑞找到貝恩資本一起創(chuàng)造中間商——由貝恩資本聯(lián)合其他幾家投資機(jī)構(gòu)成立Hercules公司，然后恒瑞將3款GLP-1類創(chuàng)新藥的海外權(quán)益授權(quán)給Hercules公司。恒瑞醫(yī)藥能獲得Hercules公司支付的里程碑付款和銷售提成，還將取得美國(guó)Hercules公司19.9%的股權(quán)，雙方設(shè)立聯(lián)合管理委員會(huì)，以協(xié)調(diào)許可產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化。

       這種合作模式主要是為了防止被賺差價(jià)，如果這個(gè)公司再像之前被中間商賣掉的話，最起碼恒瑞能獲得股權(quán)轉(zhuǎn)讓的收入，而不只是純粹的里程碑付款。

       于是，康諾亞也采用了復(fù)制的恒瑞模式，將兩個(gè)臨床前自免雙抗分子CM512及CM536在指定地區(qū)的獨(dú)家許可授予Belenos Health。Belenos的大股東是著名生命科學(xué)投資機(jī)構(gòu)Orbimed，康諾亞通過子公司一橋香港持有Belenos約30.01%的股權(quán)。

       和黃醫(yī)藥是少數(shù)有海外臨床成功經(jīng)驗(yàn)的藥企，但在自免領(lǐng)域從很早就找好了幫手，一直和創(chuàng)響生物保持戰(zhàn)略合作關(guān)系。今年2月，創(chuàng)響生物正式獲得了和黃2款候選藥物IMG-007和IMG-004的授權(quán)。創(chuàng)響生物的優(yōu)勢(shì)在于全球化和聚焦自免，但它還處于臨床階段，沒有商業(yè)化能力，也不像是這兩款藥物的最終歸宿。

       曲線出海方式的出現(xiàn)，其實(shí)代表著國(guó)產(chǎn)自免藥有盡早出海的迫切性，又面臨著大買家難尋的困境。國(guó)內(nèi)自免領(lǐng)域還在起步期，曲線出海無非是中國(guó)藥企為了爭(zhēng)取更高成功率和利益最大化的方式。值得期待的是，站上中間商的跳板，國(guó)產(chǎn)自免藥究竟能跳多高。

       參考：

       醫(yī)藥行業(yè)研究：免疫疾病用藥深度二：踏時(shí)代浪潮 自免藥物乘風(fēng)而起.中信建投.賀菊穎/袁清慧/魏佳奧.2024.7.18

       自身免疫疾病與炎癥-1：國(guó)產(chǎn)自免創(chuàng)新藥迎來落地期，有望改善龐大患者群體生活質(zhì)量.興業(yè)證券.孫媛媛/黃翰漾/楊希成.2024.4.29