人類即將消滅艾滋病？

       人類正在試圖翻越艾滋病這座大山。

       隨著“全球第七位艾滋病治愈患者”的出現(xiàn)，似乎人類距離攻克艾滋病的目標已經(jīng)越來越近，但由于背后原理的缺失，干細胞療法依然難以被視為攻克艾滋病的最終答案。

       盡管如此，人類還是已經(jīng)在艾滋病領(lǐng)域取得了巨大的成功。四十年前，艾滋病被視為死神，是患者死亡率接近100%的可怕疾??；而四十年后，全球已經(jīng)有超過50種抗艾滋病治療藥物上市，它正在變成一種可控的“慢性病”。

       在2016年的聯(lián)合國大會上，各國表決通過了關(guān)于到2030年結(jié)束艾滋病流行的政治宣言，這曾被視為一個美好的愿望。但不久之前，吉利德披露了新藥Lenacapavir的最新臨床數(shù)據(jù)，能夠?qū)崿F(xiàn)HIV感染的100%阻斷，這既是人類抗擊艾滋病的重大突破，也為這份政治宣言增添了底氣。

       或許在2030年之前，我們真的可能攻克艾滋病。

       01

       “慢性病”策略

       20世紀80年代初，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）在《發(fā)病率與死亡率周刊》上登載了5例特殊的病例報告，這些病人在出現(xiàn)胸悶氣短、干咳不止、劇痛皰疹纏身等癥狀后，最終經(jīng)治療無效而全部死亡。

       彼時，人們并不知道這種神秘疾病的名字，也不知道他的發(fā)病誘因，更不知道該如何治療。直到1982年9月，CDC首次用獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）來稱呼這一疾病，中文名稱既是“艾滋病”。

       艾滋病的發(fā)現(xiàn)立即引發(fā)了全球科學(xué)家的關(guān)注，為了弄清楚艾滋病的誘因，無數(shù)科學(xué)家投入到針對它的研究中。最終在1983年，法國和美國科學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致艾滋病的病原體——人類免疫缺陷病毒（HIV），并確認了這是一種由血液或性活動傳播的疾病。

       由于HIV病毒潛伏期極長，一旦被感染，就很難徹底清除，病毒會對人類免疫系統(tǒng)細胞發(fā)起攻擊，使免疫系統(tǒng)遭到破壞，導(dǎo)致并發(fā)各種感染性疾病和腫瘤，進而導(dǎo)致死亡。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署最新數(shù)據(jù)顯示，自HIV開始流行以來，截至2022年，全球累計約有8560萬人感染了HIV病毒，約4040萬人死于HIV感染并發(fā)的相關(guān)病癥上。

       在艾滋病流行的初期，人類對此毫無辦法，感染了HIV病毒就幾乎等于宣告死亡。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在艾滋病并發(fā)現(xiàn)的最初5年中，美國共有2.9萬名患者感染了艾滋病，其中2.5萬人已經(jīng)死亡。

       為了對抗HIV病毒，藥企迅速投入大量資金到HIV藥物研發(fā)上，1987年首個抗艾滋病藥物齊多夫定獲批上市，從研發(fā)到臨床運用只用了20個月時間。隨后，更多的藥物陸續(xù)被開發(fā)出來。

       盡管HIV藥物研發(fā)速度很快，但很快人們卻發(fā)現(xiàn)了一個嚴重的問題，那就是僅靠單一藥物并不能很好控制HIV感染，用藥一段時間后，就會產(chǎn)生耐藥性，血液中的病毒水平重新上升，并產(chǎn)生突變。這也使得人類好不容易看到的破局曙光再次暗淡。

       總結(jié)了前人失敗教訓(xùn)后，美籍華人何大一博士在1995年提出了一種新的想法，那就是“雞尾酒療法”。所謂雞尾酒療法指的是將三種以上不同作用機制的藥物同時治療HIV，使得HIV在體內(nèi)的復(fù)制得到長期有效的抑制。

       雞尾酒療法算得上是一種突破，因為自始至終西醫(yī)的理念的提純，而混合的思路實則正好與西醫(yī)理念背道而馳。但最終實驗數(shù)據(jù)表明，雞尾酒療法是針對艾滋病最佳的治療方案。得益于“雞尾酒療法”的出現(xiàn)，徹底改變了艾滋病的治療策略，在能及時藥物治療的情況下，艾滋病從絕癥變成了可以長期控制的慢性疾病。

       盡管療效顯著，但“雞尾酒療法”也存在服藥種類多、劑量大、頻次多等不足，給患者帶來了不小的負擔。在2006年，全球首個3合1片劑 Atripla獲FDA批準上市，HIV患者的治療從每日多次大量服藥，變成了每日只需服用一次，患者用藥依從性大幅提高。

       此后，藥企不斷在提高用藥依從性、改善藥物安全耐受性方面繼續(xù)探索研究，新藥物層出不窮，形成了6大類50余種藥物，包括：核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、膜融合抑制劑（FIs）、CCR5拮抗劑 （CCR5抑制劑）。

圖：艾滋病藥物一覽，來源：財通證券

       在人類長時間的努力下，艾滋病最終由“必死之癥”慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期用藥的“慢性病”。只要患者進行長期的藥物治療，艾滋病人和普通人無異，病毒載量極低，甚至檢測不到，無法通過母嬰傳播，壽命也和普通人沒有明顯差別。

       02

       吉利德成王之路

       在人類與HIV戰(zhàn)斗的過程中，吉利德成為全球抗HIV之王。

       縱觀全球已經(jīng)獲批的HIV藥物，吉利德、GSK、強生是名副其實的“三巨頭”，其中吉利德更是以超過50%的市場份額成為HIV賽道的絕對王者。

       吉利德成立于1987年，那一年正是首款艾滋病治療藥物齊多夫定問世的年份。盡管吉利德起步較晚，但卻一直將重心放在抗病毒領(lǐng)域，并與艾滋病治療藥物結(jié)下了不解之緣。

       之所以吉利德能在后來成為巨頭企業(yè)，其核心原因正在于抗艾滋病藥物替諾福韋酯（tenofovir）的成功。這款藥物于2001年獲得FDA的上市批準，并在上市次年就創(chuàng)造了2.3億美元的營收紀錄，三年之后更是突破了10億美元大關(guān)，迅速幫助長期虧損的吉利德扭虧為盈。

       正式看到了艾滋病領(lǐng)域的機會，吉利德在一年之后用替諾福韋酯賺來的4.6億美元并購了另一家聚焦艾滋病的藥企Triangle公司，并獲得了它的抗艾藥物恩曲他濱（emtricitabine），這款藥物在2003年成功上市。

       受當時雞尾酒療法的思路影響，吉利德也在2004年推出了替諾福韋和恩曲他濱的組合藥物Truvada，該產(chǎn)品能夠降低人體內(nèi)的病毒量。此外，Truvada還能一定程度上預(yù)防健康人群感染HIV，在2012年被正式批準用于預(yù)防艾滋病感染，這直接激活了Truvada的營收增長。此后，Truvada完全壟斷了艾滋病預(yù)防藥物市場，2014年年銷售額突破33億美元。

       2006年，吉利德雞尾酒療法再次升級，依非韋侖、恩曲他濱、替諾福韋“三合一”藥物Atripla獲批上市。每日只需口服1次，迅速成為暢銷藥物，2013年達到36億美元的巔峰銷售額。

       此后吉利德持續(xù)推出“替諾福韋”為基底的HIV迭代雞尾酒療法，包括Complera（2011年）、Stribild（2012年）、Tybost（2014年）、Descovy（2015年）、Genvoya（2015年）、Odefsey（2016年）、Biktarvy（2018年）。憑借這些藥物組合，將原來的艾滋病治療藥物龍頭葛蘭素史克打得節(jié)節(jié)敗退，成為當之無愧的艾滋病治療藥物新龍頭。

       這其中，2018年上市的全新一代“三合一”復(fù)方抗艾滋病藥物必妥維（Biktarvy），屬于72小時艾滋病緊急阻斷藥，適用于艾滋病初期、急性期、恢復(fù)期的治療。獲批上市后不到2年時間，就迅速成為全球處方量最大的艾滋病治療藥物。2023年銷售額達到118億美元，占吉利德總收入的近4成；2024年一季度 Biktarvy繼續(xù)保持10%的增速，銷售額達到了29億美元。

圖：吉利德HIV產(chǎn)品歷史銷售一覽，來源：錦緞研究院

       縱觀吉利德的艾滋病治療藥物管線，后一代產(chǎn)品出現(xiàn)基本都是在前一代產(chǎn)品專利即將到期，并在仿制藥上市前，大力推動患者處方從舊產(chǎn)品轉(zhuǎn)向新產(chǎn)品，新舊產(chǎn)品完美交接。在這種研發(fā)戰(zhàn)略下，艾滋病治療藥物成為吉利德最重要的收入來源。2023年，吉利德全年產(chǎn)品銷售收入269億美元，其中艾滋病治療藥物的銷售額達到182億美元，占比達到67.7%。

       03

       低成本消滅才是勝利

       對于吉利德而言，療效太好也并不是一件好事。

       在2011年時，吉利德以112億美金的天價收購了生物藥企 Pharmasset，并在2013年推出了第一個丙肝革命性藥物索非布韋（Sovaldi），該藥物將丙肝的治愈率從 50%-80%提高至90%以上。上市的第一年，Sovaldi銷售額便突破百億美元，成為全球最暢銷藥物之一。

       隨著第二代、第三代產(chǎn)品Harvoni和Epclusa問世，更是將丙肝治愈率提高到了幾乎100%，徹底顛覆了丙肝的治療格局。憑借革命性的藥物，2015年吉利德營收達到頂峰326億美元，一躍成為全球十大藥企之一。

       然而，隨著越來越多的丙肝病人被治愈，丙肝藥物市場也隨之萎縮，吉利德的業(yè)績也如曇花一現(xiàn)，到2019年丙肝業(yè)務(wù)營收僅剩 29.36億美元。

       HIV是吉利德的根基，它當然不想重蹈丙肝的覆轍，但吉利德也沒有選擇的余地。

       基于聯(lián)合國提出2030年消除HIV流行的目標，研發(fā)長效治療藥物成為預(yù)防HIV感染的重要趨勢。2021年，美國FDA宣布批準由另一家HIV領(lǐng)域龍頭藥企ViiV（GSK、輝瑞與鹽野義制藥的合資）開發(fā)的、每兩個月注射一次的cabotegravir，用于HIV的暴露前預(yù)防。這是首款無需每日服藥，就能預(yù)防HIV感染的療法，為終結(jié)艾滋病流行開啟序幕。

       面對潛在威脅，吉利德也拿出了研發(fā)已久、每半年注射一次的Lenacapavir。臨床試驗結(jié)果顯示，Lenacapavir組的2134名女性中，無一例HIV感染，并且藥物總體耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)顯著或新的安全問題。如果這款藥物得以獲批上市，那么艾滋病療法或?qū)⒃庥鋈嬷厮?，甚至有望徹底攻克這個疾病。

       當然，人類終結(jié)艾滋病的手段不僅只有長效治療藥物。

       在預(yù)防領(lǐng)域，隨著技術(shù)革新，基于重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗）、整合疫苗等多種技術(shù)手段的疫苗都展現(xiàn)出不錯的前景，目前正進行臨床試驗。

       在治療領(lǐng)域，通過骨髓移植，或者通過基因編輯技術(shù)對血液和骨髓干細胞進行改造，幫助艾滋病人形成一個足以抵抗病毒的免疫系統(tǒng)，讓徹底治愈艾滋病成為可能。全球第七位艾滋病治愈患者正是干細胞受益者。

       無數(shù)科學(xué)家不懈的努力，讓曾經(jīng)令人聞風喪膽的艾滋病不再可怕，甚至干細胞療法已經(jīng)讓多名HIV患者痊愈。但艾滋病最泛濫的地方，正是那些缺醫(yī)少藥的貧窮國家，人們不可能接觸到最前沿、最有效的防治手段，要想徹底消滅艾滋病，不僅需要吉利德這樣的創(chuàng)新藥企，還需要更多藥企共同努力，生產(chǎn)出價格更低，更有效的優(yōu)秀藥物。

       人類攻克艾滋病的目標不僅在于治愈，更在于低成本的治愈。