Zymeworks新一代FRα靶向ADC藥物獲批IND

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來(lái)源：醫(yī)麥客

2024-07-25

近日，Zymeworks公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其ZW191的新藥臨床申請(qǐng)。ZW191是一種新型的葉酸受體α靶向拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑抗體偶聯(lián)藥物，擬開(kāi)發(fā)用于卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和其他表達(dá)FR?的婦科癌癥腫瘤。

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近日，Zymeworks公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其ZW191的新藥臨床申請(qǐng)（IND）。ZW191是一種新型的葉酸受體α（FRα）靶向拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TOPO1i）抗體偶聯(lián)藥物（ADC），擬開(kāi)發(fā)用于卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他表達(dá)FR?的婦科癌癥腫瘤。

ADC潛力靶點(diǎn)FRα

研究表明，FRɑ在正常組織中不表達(dá)或者表達(dá)量非常低，但在乳腺癌（40%-50%）、肺癌（14%-74%）、卵巢癌（39%-75%）、子宮內(nèi)膜癌（50%）等腫瘤類型中高表達(dá)。據(jù)估計(jì)，全球FRα高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者超10萬(wàn)例，F(xiàn)Rα高表達(dá)子宮內(nèi)膜癌患者超8萬(wàn)例。

ADC潛力靶點(diǎn)FRα

FRα也稱為葉酸受體1（FOLR1），是一種由FOLR1基因編碼，位于細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），對(duì)葉酸有較高的親和力，可通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運(yùn)葉酸。此外，研究發(fā)現(xiàn)FRα還參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，可能通過(guò)作為轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)分子，直接支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)——將葉酸送進(jìn)細(xì)胞后，F(xiàn)Rα會(huì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中并充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，與順式調(diào)節(jié)元件結(jié)合，負(fù)責(zé)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的部分關(guān)鍵DNA，直接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞關(guān)鍵發(fā)育。因此，FRα被認(rèn)為是腫瘤治療的潛力靶點(diǎn)。

ZW191

ZW191是一個(gè)針對(duì)FRα的ADC藥物，由一種新型全人源IgG1抗體與ZD06519（TOPO1i）通過(guò)內(nèi)源性鏈間半胱氨酸共價(jià)結(jié)合而成，藥物與抗體的比例（DAR）為8。ZW191的差異化設(shè)計(jì)增加了其內(nèi)化到FR -表達(dá)細(xì)胞的能力。此外，它還釋放出一種有毒化療藥物ZD06519以殺死腫瘤細(xì)胞。

ZW191

根據(jù)Zymeworks在2024 AACR大會(huì)上披露的臨床前研究結(jié)果顯示，ZW191在多種具有不同葉酸受體表達(dá)的PDX模型上均展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和臨床前耐受性。

在卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌和三陰性乳腺癌的PDX模型中，ZW191表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性，無(wú)論FRα表達(dá)水平高低。

ZW191

ZW191在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHP）中的耐受性良好，最高非嚴(yán)重毒性劑量（HNSTD）為60 mg/kg。

ZW191

與其他FRα靶向ADC的比較：ZW191在細(xì)胞結(jié)合、內(nèi)吞作用、載荷遞送和球狀體穿透方面優(yōu)于其他FRα靶向單抗。ZW191的旁觀者活性有效，即使在FRα表達(dá)不均勻的情況下也能驅(qū)動(dòng)活性。

ZW191

Zymeworks首席科學(xué)官Paul Moore表示：“ZW191是我們管線中的差異化候選藥物，反映了我們?cè)陂_(kāi)發(fā)同類最佳抗體偶聯(lián)藥物方面的優(yōu)勢(shì)。ZW191是為靶向FR?而開(kāi)發(fā)的，F(xiàn)R?在幾種難以治療的癌癥中均有表達(dá)。ZW191結(jié)合了一種新型抗體和藥物連接子，提供了抗體連接子穩(wěn)定性和有效載荷效力的獨(dú)特組合，以及強(qiáng)大的旁觀者活性。與以前開(kāi)發(fā)的候選藥物相比，ZW191可以提高療效并靶向更低水平的FR?。繼我們最近于6月獲得FDA批準(zhǔn)ZW171之后，我們很高興達(dá)到這一研發(fā)里程碑，并期待在2024年啟動(dòng)ZW191和ZW171的臨床開(kāi)發(fā)。”

根據(jù)Zymeworks官網(wǎng)所示，ZW191是其計(jì)劃進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的三種包含專有ZD06519有效載荷的ADC分子中的第一個(gè)，除此之外，其關(guān)于ZW220（NaPi2b ADC）和ZW251（GPC3 ADC）的IND申請(qǐng)計(jì)劃將于2025年提交。Zymeworks表示預(yù)計(jì)會(huì)在2024年下半年提交申請(qǐng)，尋求在美國(guó)以外地區(qū)啟動(dòng)ZW191臨床研究的監(jiān)管授權(quán)。

ZW191