Nature子刊：李斯文/顧月清團(tuán)隊(duì)開發(fā)雙特異性納米系統(tǒng)，靶向激活骨髓中的NK細(xì)胞，治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并防止復(fù)發(fā)

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來源：生物世界

2024-07-24

骨髓中惡性細(xì)胞不受控制的克隆性增殖導(dǎo)致了大多數(shù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其死亡率和復(fù)發(fā)率都很高。急性髓系白血病和多發(fā)性骨髓瘤這兩種主要的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在老年人中的發(fā)病率較高，近年來發(fā)病率顯著上升。

骨髓（BM）中惡性細(xì)胞不受控制的克隆性增殖導(dǎo)致了大多數(shù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其死亡率和復(fù)發(fā)率都很高。急性髓系白血?。ˋML；源自惡性造血干細(xì)胞）和多發(fā)性骨髓瘤（MM；源自惡性漿細(xì)胞）這兩種主要的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在老年人中的發(fā)病率較高，近年來發(fā)病率顯著上升。

盡管化療、免疫治療和細(xì)胞治療等各種療法在延長血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的總體生存期方面顯示出了希望，但在充分清除骨髓內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、顯著減輕伴隨的腫瘤外毒性作用以及有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面仍然存在挑戰(zhàn)。此外，目前還沒有有效靶向骨髓中腫瘤細(xì)胞的得治療方法。

因此，當(dāng)務(wù)之急是設(shè)計(jì)一種能夠克服這些限制的治療方法，滿足血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中未滿足的需求。

2024年7月23日，中國藥科大學(xué)李斯文教授、顧月清教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：A bispecific nanosystem activates endogenous natural killer cells in the bone marrow for haematologic malignancies therapy 的研究論文。

該研究開發(fā)一種骨髓靶向納米系統(tǒng)——CSF@E-Hn，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，該系統(tǒng)在造血干細(xì)胞來源的納米囊泡（Hn）表面修飾了NK細(xì)胞激活配體（aNKG2D）和腫瘤相關(guān)抗體（aPD-L1），并封裝了集落刺激因子（CSF），能夠靶向骨髓，將腫瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞聚集在一起，進(jìn)而激活NK細(xì)胞以特異性靶向和消除骨髓中的腫瘤細(xì)胞。該系統(tǒng)在急性髓系白血病（AML）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）小鼠模型中顯示了良好的治療效果，且能夠長期防止腫瘤復(fù)發(fā)。

A bispecific nanosystem activates endogenous natural killer cells in the bone marrow for haematologic malignancies therapy研究論文

由于缺乏可靠的體內(nèi)骨髓靶向技術(shù)，特異性根除骨髓中腫瘤細(xì)胞的治療策略鮮有報(bào)道。源自骨髓的造血干細(xì)胞（HSC）通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子以及諸如CD44和CXCR-4等表面自導(dǎo)向受體相互作用，已被用作骨髓歸巢的載體。然而，造血干細(xì)胞的體外擴(kuò)增、致瘤性和較大的體積阻礙了它們更廣泛的應(yīng)用。

相比之下，造血干細(xì)胞來源的納米囊泡（簡稱Hn）具有與母細(xì)胞相同的細(xì)胞特征，由于其載藥雙層結(jié)構(gòu)、較小的尺寸和較低的免疫原性，被認(rèn)為是一種理想的骨髓靶向載體。

自然殺傷（NK）細(xì)胞在骨髓（BM）中成熟并聚集，已被研究作為潛在的抗癌制劑，具有直接攻擊癌細(xì)胞的能力。然而，NK細(xì)胞上抑制性和激活性受體傳遞的信號的負(fù)面失衡限制了它們消除腫瘤細(xì)胞的有效性。此外，與實(shí)體瘤相比，血液腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散性質(zhì)使NK細(xì)胞難以有效地捕獲和消除它們。因此，迫切需要制定一種策略，在實(shí)現(xiàn)NK細(xì)胞激活的同時(shí)追蹤腫瘤細(xì)胞。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在造血干細(xì)胞來源的納米囊泡（Hn）表面設(shè)計(jì)了aPD-L1抗體（腫瘤相關(guān)抗體）和aNKG2D（NK細(xì)胞激活配體），以使NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞更緊密地結(jié)合，同時(shí)激活NK細(xì)胞，在骨髓內(nèi)進(jìn)行有針對性和有效的治療。

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的病理狀態(tài)中，造血抑制和骨形成受損始終存在，這有利于腫瘤細(xì)胞的存活和擴(kuò)增，最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。作為一種有效的造血生長因子和免疫調(diào)節(jié)劑，集落刺激因子（CSF）可以通過促進(jìn)造血干細(xì)胞分化、增加記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生以及維持骨穩(wěn)態(tài)來重塑骨髓微環(huán)境，這將在消除初始腫瘤后防治腫瘤再次復(fù)發(fā)。因此，將集落刺激因子（CSF）與基于造血干細(xì)胞來源的納米囊泡（Hn）的靶向治療策略相結(jié)合，可以改善骨髓微環(huán)境以增強(qiáng)治療效果，并提供持續(xù)的長期抗侵襲能力。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了功能性雙特異性納米系統(tǒng)——CSF@E-Hn，該系統(tǒng)將NK細(xì)胞激活配體（aNKG2D）和腫瘤相關(guān)抗體（aPD-L1）修飾在造血干細(xì)胞來源的納米囊泡的表面（E-Hn），通過激活骨髓中的內(nèi)源性NK細(xì)胞，展現(xiàn)出優(yōu)異的骨髓靶向性以及強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞捕獲和殺傷能力。此外，集落刺激因子（CSF）被封裝在Hn內(nèi)，以調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境并抑制腫瘤的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。

具體來說，該研究開發(fā)的骨髓靶向納米系統(tǒng)CSF@E-Hn，能夠靶向骨髓，將腫瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞聚集在一起，進(jìn)而激活NK細(xì)胞以特異性靶向和消除骨髓中的腫瘤細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CSF@E-Hn能夠有效治療患有急性髓系白血病（AML）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）的小鼠模型。

CSF@E-Hn治療急性髓系白血病

CSF@E-Hn治療多發(fā)性骨髓瘤

對治療后骨髓微環(huán)境的綜合評估表明，將CSF整合到骨髓靶向納米系統(tǒng)中，促進(jìn)了造血干細(xì)胞的分化，促進(jìn)了記憶T細(xì)胞的生成，并維持了骨穩(wěn)態(tài)，能夠長期防止復(fù)發(fā)。該納米系統(tǒng)為治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤提供了一種很有前景的新策略。

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