FDA17:1反對上市后的“對賭”，漸凍癥干細(xì)胞療法再開3b期臨床

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來源：醫(yī)麥客

2024-07-24

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）俗稱“漸凍癥”，是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的骨骼肌無力、肌萎縮、肌束顫動和延髓麻痹，會伴隨病程發(fā)展而逐漸惡化，甚至?xí)绊懞粑?，?dǎo)致呼吸困難。

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而由于ALS發(fā)病機(jī)制尚未明確、缺乏有效動物模型、臨床試驗(yàn)難度大、療效有限等原因，ALS的藥物開發(fā)之路非常困難。今年3月，Amylyx宣布，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市的Relyvrio（AMX0035）在關(guān)鍵的3期PHOENIX研究中未達(dá)到主要終點(diǎn)。這是一種由苯丁酸鈉和?；撬岫冀M成的復(fù)方制劑，此次3期失敗也使Amylyx決定啟動這一產(chǎn)品的退市申請。

同樣是今年，Denali和賽諾菲合作研發(fā)的RIPK1抑制劑DNL788治療ALS的2期HIMALAYA試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。對于ALS而言今年可謂是非常艱難的一年，一連串的“打擊”又快又猛。

而在這一背景之下，BrainStorm正在再次嘗試獲得足夠支持其候選產(chǎn)品NurOwn獲批上市的數(shù)據(jù)。NurOwn是一種能在體外定向分化出可以分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）的骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后可以將多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子直接遞送至損傷部位，其用于治療漸凍癥（ALS），從而達(dá)到減緩或穩(wěn)定疾病進(jìn)展的目的。

2023年9月，F(xiàn)DA的細(xì)胞、組織和基因療法咨詢委員會（ADCOM）以17:1的投票反對NurOwn上市，稱沒有實(shí)質(zhì)性證據(jù)支持其作為輕中度ALS治療的有效性。同時，F(xiàn)DA還認(rèn)為BrainStorm的制造信息“嚴(yán)重不足”。在FDA協(xié)調(diào)后，BrainStorm撤回了BLA申請。

ALS立法事務(wù)團(tuán)隊(duì)的共同負(fù)責(zé)人Nicole Cimbura曾表示她對投票結(jié)果感到震驚，她說：“我在我的丈夫Mike身上看到了NurOwn的益處，他曾在2期臨床試驗(yàn)中接受了這一候選療法，經(jīng)過治療后，Mike能夠?qū)㈦p臂舉過頭頂，在沒有幫助的情況下站立，這些都是他以前無法做到的事情。并且，他的呼吸更加有力了?；蛟SNurOwn并不完美，也不能完全治愈ALS，但是這一候選產(chǎn)品比我們目前擁有的任何東西都好。”

“對賭協(xié)議”，NurOwn再次進(jìn)行3期臨床

目前BrainStorm已經(jīng)與FDA就3b期臨床試驗(yàn)的參數(shù)達(dá)成一致，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2024年底開始。

此前的數(shù)據(jù)顯示，NurOwn的第一個3期試驗(yàn)在主要療效終點(diǎn)方面未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。治療組34.7%的應(yīng)答率僅略好于異常高的27.7%安慰劑應(yīng)答率。然而，在預(yù)先指定的早期疾病患者亞組中，差異要大得多，與安慰劑組的15.6%相比，NurOwn治療組的34.6%具有臨床顯著反應(yīng)。

BrainStorm的高管一致認(rèn)為，NurOwn的3期失敗原因可能是由于“地板效應(yīng)”，混淆了對患有更晚期疾病的患者的疾病進(jìn)展測量，當(dāng)測量標(biāo)準(zhǔn)無法捕捉到患者在測量標(biāo)準(zhǔn)底部發(fā)生的進(jìn)展時，就會出現(xiàn)這種情況，而并非是這一藥物本身存在問題。

對此前3期數(shù)據(jù)的全面分析顯示，NurOwn在病情較輕的患者組中產(chǎn)生了具有臨床意義的療效，在預(yù)先指定的亞組分析中，ALSFRS-S≥35的亞組患者（輕度ALS患者）里，相比于安慰劑組，NurOwn治療組在所有終點(diǎn)都展現(xiàn)出了更好的療效。另外，NurOwn治療后的腦脊液生物標(biāo)志物改善顯著且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相較于安慰劑組而言，NurOwn減少了炎癥和神經(jīng)退行的標(biāo)志物，增加了神經(jīng)保護(hù)標(biāo)志物。在安全性方面，研究期間有16名參與者死亡，但沒有與治療相關(guān)的死亡。

NurOwn已經(jīng)進(jìn)行到3期，此前已經(jīng)投入了大量的財(cái)力、人力、時間，如果就此打住，無論是尋求出售或者是尋求其他國家的上市，都是非常困難的，對于BrainStorm而言，再進(jìn)行3b期試驗(yàn)或許是NurOwn最好的出路。

而這項(xiàng)3b期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)將是修訂后的肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評分（ALSFRS-R）總分從基線到第24周的變化，該試驗(yàn)還將觀察生存率。同時，該試驗(yàn)正在特別協(xié)議評估（SPA）下進(jìn)行的，SPA的承諾是，如果BrainStorm展示了FDA想看到的數(shù)據(jù)，交換條件是讓BrainStorm的藥物獲得批準(zhǔn)。

BrainStorm已經(jīng)完成了與FDA的面對面的C類會議，BrainStorm方認(rèn)為NurOwn在3b階段的風(fēng)險降低了，因?yàn)槠浔澈髶碛兄T多數(shù)據(jù)支撐，試驗(yàn)未知數(shù)會被排除在設(shè)計(jì)之外。

其中一項(xiàng)涉及患者群體，在咨詢委員會會議期間，BrainStorm高管強(qiáng)調(diào)了對基線ALSFRS-R評分為35分及以上的試驗(yàn)參與者的亞組分析，該分析表明他們的反應(yīng)優(yōu)于總體人群。3b期試驗(yàn)將由這些早期疾病患者組成，他們認(rèn)為“已有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明早期患者能夠從治療中受益，所以BrainStorm現(xiàn)在想確認(rèn)這一點(diǎn)”。

試驗(yàn)的另一個關(guān)鍵方面將是多樣性。BrainStorm將會把重點(diǎn)放在多樣性和其他種族群體上。

總結(jié)

可以看到，盡管發(fā)展道路充滿挑戰(zhàn)，BrainStorm仍堅(jiān)信NurOwn背后的科學(xué)及其顯著改善患者結(jié)果的潛力。其實(shí)，雖然今年以來ALS研發(fā)之路并不順利，但仍有創(chuàng)新藥已經(jīng)成功撞線的例子，如Biogen和Ionis就推出了全球首款針對ALS的小核酸藥物。相信未來，在各界的不斷努力之下，治療ALS的藥物將會被持續(xù)開發(fā)出來。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/drug-development/brainstorm-gears-up-for-phase-iiib-nurown-trial-amidst-als-malaise

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