Cell：北京大學(xué)張澤民團(tuán)隊(duì)通過(guò)泛癌種單細(xì)胞整合分析揭示表型各異的腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞亞類(lèi)

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來(lái)源：生物世界

2024-07-24

近些年來(lái)，腫瘤免疫治療的成功激發(fā)了對(duì)腫瘤微環(huán)境，特別是腫瘤免疫微環(huán)境全面深入的探究。此前，張澤民課題組的研究系統(tǒng)刻畫(huà)了腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的泛癌種單細(xì)胞圖譜，為腫瘤治療策略的研發(fā)提供了新的思路。然而，盡管B細(xì)胞在免疫中發(fā)揮著重要作用，它們受到的關(guān)注相對(duì)較少。

近些年來(lái)，腫瘤免疫治療的成功激發(fā)了對(duì)腫瘤微環(huán)境，特別是腫瘤免疫微環(huán)境全面深入的探究。此前，張澤民課題組的研究系統(tǒng)刻畫(huà)了腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞的泛癌種單細(xì)胞圖譜，為腫瘤治療策略的研發(fā)提供了新的思路。然而，盡管B細(xì)胞在免疫中發(fā)揮著重要作用，它們受到的關(guān)注相對(duì)較少。

2024年7月23日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtype 的研究論文。

該研究整合了來(lái)自19種癌癥類(lèi)型患者的大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，描繪了腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞在泛癌種水平上豐度和構(gòu)成的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了能夠與CD4 T細(xì)胞進(jìn)行互作并具有預(yù)后潛力的腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（tumor-associated atypical B cell，TAAB）。

Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtype 研究論文

該研究通過(guò)整合來(lái)自19種主要癌癥類(lèi)型的649名患者的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含511857個(gè)B細(xì)胞的泛癌種B細(xì)胞單細(xì)胞表達(dá)譜圖譜，鑒定出5個(gè)B細(xì)胞大類(lèi)和20個(gè)B細(xì)胞亞類(lèi)。研究人員還利用算法重建了部分細(xì)胞的BCR序列，并對(duì)80例患者樣本進(jìn)行了腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞相關(guān)的免疫組化或多色免疫組化染色。

基于整合的數(shù)據(jù)資源，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞的豐度和亞群組成在不同癌癥類(lèi)型間表現(xiàn)出了明顯的偏好性。研究團(tuán)隊(duì)還觀察到在腫瘤中存在B細(xì)胞分化階段中重要的過(guò)渡亞群，例如，腫瘤中的生發(fā)中心B細(xì)胞前體（pre-germinal center B cell）和漿母細(xì)胞（plasmablast）。通過(guò)BCR序列分析，研究團(tuán)隊(duì)在腫瘤內(nèi)觀察到BCR序列演化的進(jìn)程，以及伴隨此演化過(guò)程中出現(xiàn)的從生發(fā)中心B細(xì)胞（germinal center B cell）向記憶B細(xì)胞（memory B cell）和抗體分泌細(xì)胞（antibody-secreting cell）的轉(zhuǎn)化，這與二級(jí)淋巴器官生發(fā)中心反應(yīng)的過(guò)程相類(lèi)似。此外，研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注到腫瘤浸潤(rùn)抗體分泌細(xì)胞的免疫球蛋白類(lèi)型傾向于IgG型，尤其是IgG1亞型。

除此以外，研究團(tuán)隊(duì)還鑒定出了兩群在泛癌種水平上廣泛存在、在腫瘤中富集且具有預(yù)后潛力的亞群——應(yīng)激反應(yīng)記憶B細(xì)胞（stress-response memory B cell）和腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB），它們分別與癌癥患者更短和更長(zhǎng)的生存期相關(guān)。應(yīng)激反應(yīng)記憶B細(xì)胞高表達(dá)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因，與之前報(bào)道的腫瘤相關(guān)功能失調(diào)NK細(xì)胞（tumor-associated dysfunctional NK cell）和應(yīng)激反應(yīng)T細(xì)胞（stress-response T cell）相類(lèi)似，這兩類(lèi)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)特征被報(bào)道與病人的不良預(yù)后或免疫治療不響應(yīng)相關(guān)。

在嘗試尋找與患者的不良預(yù)后相關(guān)的TIB亞群時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)B細(xì)胞（regulatory B cell），或者說(shuō)IL10⁺ B細(xì)胞，在單細(xì)胞聚類(lèi)分析中并不能單獨(dú)成群，這些細(xì)胞很可能源自B細(xì)胞分化的不同階段。

腫瘤富集的腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB）在腫瘤組織中具有高克隆擴(kuò)增水平和增殖能力，并呈現(xiàn)高度激活的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。CD4 T細(xì)胞，尤其是CXCL13⁺ CD4 T細(xì)胞，可能與腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB）在其激活和向漿細(xì)胞分化的過(guò)程中產(chǎn)生相互作用。重要的是，腫瘤相關(guān)非典型B細(xì)胞（TAAB）的特征與患者預(yù)后存在癌癥類(lèi)型依賴(lài)性關(guān)聯(lián)，并且也是多種免疫治療響應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。