Science子刊：CAR-T新靶點(diǎn)，敲除CD5，增強(qiáng)T細(xì)胞療法抗腫瘤活性

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來(lái)源：生物世界

2024-07-24

過(guò)繼T細(xì)胞療法（ACT），特別是CAR-T細(xì)胞療法，在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤中取得了前所未有的臨床效果。盡管取得了這些成功，但大多數(shù)接受CAR-T細(xì)胞治療的癌癥患者要么沒(méi)有反應(yīng)，要么最終復(fù)發(fā)。

過(guò)繼T細(xì)胞療法（ACT），特別是CAR-T細(xì)胞療法，在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤中取得了前所未有的臨床效果。盡管取得了這些成功，但大多數(shù)接受CAR-T細(xì)胞治療的癌癥患者要么沒(méi)有反應(yīng)，要么最終復(fù)發(fā)。此外，CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體癌以及一些血液類惡性腫瘤（例如T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病等）中尚未顯示出顯著的治療反應(yīng)。

因此，迫切需要增強(qiáng)現(xiàn)有的CAR-T產(chǎn)品，并將這種有效的癌癥治療方法擴(kuò)展到成功治療更多類型的癌癥。

2024年7月19日，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，CD5抑制了CAR-T細(xì)胞的活化，而使用CRISPR-Cas9基因敲除CD5可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在多種血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤模型中的抗腫瘤作用。從機(jī)制上講，在臨床前模型中，CD5敲除推動(dòng)了T細(xì)胞效應(yīng)功能增強(qiáng)，細(xì)胞毒作用、體內(nèi)擴(kuò)增和持久性增加，且沒(méi)有明顯毒性。

這些發(fā)現(xiàn)表明，CD5是T細(xì)胞功能的關(guān)鍵抑制因子，也是過(guò)繼T細(xì)胞免疫療法的潛在免疫檢查點(diǎn)。

CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies 研究論文

過(guò)繼T細(xì)胞療法臨床成功的主要障礙之一是T細(xì)胞活化不理想，以及由于T細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致輸注后缺乏持久性。因此，減少對(duì)CAR激活的抑制可能會(huì)增強(qiáng)過(guò)繼T細(xì)胞療法的療效。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了富含半胱氨酸的清道夫受體家族的CD5。CD5與T細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合物相關(guān)聯(lián)，并通過(guò)包括SHP1、CBL和CBL-B在內(nèi)的幾種介質(zhì)抑制其激活。之前的研究已經(jīng)表明，腫瘤特異性T細(xì)胞可以通過(guò)下調(diào)CD5的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而經(jīng)歷一個(gè)快速的瘤內(nèi)適應(yīng)過(guò)程。此外，在長(zhǎng)期暴露于抗原的外周無(wú)反應(yīng)性CD8⁺T 細(xì)胞中觀察到CD5表達(dá)增加。與野生型小鼠相比，CD5缺陷小鼠對(duì)B16黑色素瘤的腫瘤控制有所改善。

之前已有研究評(píng)估了CD5缺失作為一種策略，以避免靶向CD5本身的CAR-T細(xì)胞中的自相殘殺，因?yàn)镃D5也在正常T細(xì)胞中表達(dá)。然而，在過(guò)繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞中基因敲除CD5作為增強(qiáng)其他基于T細(xì)胞的免疫療法的策略尚未得到研究，并且CAR-T細(xì)胞中CD5抑制的機(jī)制尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在靶向多種血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤模型的CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞中測(cè)試了CD5基因敲除。

研究團(tuán)隊(duì)觀察到這些過(guò)繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞的抗腫瘤效果有顯著增強(qiáng)，這與T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性增強(qiáng)有關(guān)。而且，觀察到的抗腫瘤效果超過(guò)了PD-1敲除的效果，PD-1敲除是目前正在進(jìn)行的過(guò)繼T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)中最常靶向的基因缺失。