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CPHI制藥在線 資訊 Nature子刊：趙英明/張迪團(tuán)隊等開發(fā)區(qū)分蛋白質(zhì)乳酰化修飾同分異構(gòu)體的新方法

Nature子刊：趙英明/張迪團(tuán)隊等開發(fā)區(qū)分蛋白質(zhì)乳?；揎椡之悩?gòu)體的新方法

來源：生物世界
  2024-07-22
賴氨酸乳?；揎?，自2019年首次被報道之后，便因其在調(diào)控多種生理和病理過程中的潛在作用而受到廣泛關(guān)注。這一翻譯后修飾不僅為乳酸的非代謝功能研究開辟了新的視角，而且提供了一種新的蛋白質(zhì)調(diào)控機(jī)制。賴氨酸乳?；揎椨腥N同分異構(gòu)體：L-乳酰化（KL-la）、D-乳酰化（KD-la）以及羧乙基化（Kce）。
       賴氨酸乳?；揎棧?019年首次被報道之后，便因其在調(diào)控多種生理和病理過程中的潛在作用而受到廣泛關(guān)注。這一翻譯后修飾不僅為乳酸的非代謝功能研究開辟了新的視角，而且提供了一種新的蛋白質(zhì)調(diào)控機(jī)制。賴氨酸乳?；揎椨腥N同分異構(gòu)體：L-乳酰化（KL-la）、D-乳?；↘D-la）以及羧乙基化（Kce）。這三種修飾都可能由糖酵解過程中的代謝產(chǎn)物所誘導(dǎo)。盡管已有研究指出這些修飾在細(xì)胞中的潛在存在，但它們在細(xì)胞核中的廣泛分布情況以及與Warburg效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性仍然是當(dāng)前研究中的一個未解之謎。
       2024年7月20日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張迪研究員，攜手四川大學(xué)戴倫治教授、威斯康星大學(xué)李靈軍教授以及芝加哥大學(xué)趙英明教授，在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Lysine L-lactylation is the dominant lactylation isomer induced by glycolysis 的研究論文。
       該研究采用了正交技術(shù)區(qū)分了三種賴氨酸乳?；揎?/strong>的同分異構(gòu)體，并確立了L-乳酰化修飾在細(xì)胞響應(yīng)糖酵解過程和Warburg效應(yīng)中的核心作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對蛋白質(zhì)翻譯后修飾異構(gòu)體功能的理解，而且為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了新的分析方法和理論基礎(chǔ)。
      
Lysine L-lactylation is the dominant lactylation isomer induced by glycolysis 研究論文
賴氨酸乳?；揎椀娜N同分異構(gòu)體

圖1：賴氨酸乳酰化修飾的三種同分異構(gòu)體

       2019年，芝加哥大學(xué)趙英明教授團(tuán)隊發(fā)表 Nature 論文上首次揭示了Warburg效應(yīng)的產(chǎn)物L(fēng)-乳酸能夠驅(qū)動一種新型蛋白質(zhì)修飾——賴氨酸乳?；?/strong>，張迪為該論文的第一作者。
       隨后，該修飾的立體異構(gòu)體修飾——賴氨酸D-乳?；?/strong>（KD-la）也被發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞中。KD-la是通過乙二醛酶途徑產(chǎn)生的S-D-乳酰谷胱甘肽（LGSH）與蛋白質(zhì)發(fā)生的非酶催化反應(yīng)形成。乙二醛酶途徑，一個高效的細(xì)胞解毒系統(tǒng)，由乙二醛酶1（GLO1）和乙二醛酶2（GLO2）兩種酶組成，GLO1將糖酵解副產(chǎn)品甲基乙二醛（MGO）與谷胱甘肽結(jié)合形成LGSH，而GLO2則將其水解，生成D-乳酸并再生谷胱甘肽。MGO的高反應(yīng)性使其能與多種蛋白質(zhì)殘基反應(yīng)，包括半胱氨酸、精氨酸和賴氨酸，其中與賴氨酸反應(yīng)形成的N-ε-（羧乙基）賴氨酸（Kce）已在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，盡管其水平低于MGO衍生的精氨酸殘基修飾。目前，由于KL-la、KD-la和Kce具有相同的分子量和結(jié)構(gòu)相似性，通過高效液相色譜-質(zhì)譜（HPLC-MS）分析難以區(qū)分它們，且KD-la和Kce是否能響應(yīng)細(xì)胞糖酵解的動態(tài)變化尚不明確。
      
糖酵解通路調(diào)控KL-la、KD-la和Kce三種乳酰化修飾異構(gòu)體

圖2：糖酵解通路調(diào)控KL-la、KD-la和Kce三種乳酰化修飾異構(gòu)體

       為了解決這些基本問題，研究團(tuán)隊開發(fā)并應(yīng)用了一系列正交技術(shù)，涵蓋了分析化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和免疫學(xué)方法，專門用于區(qū)分KL-la、KD-la和Kce這三種乳?；悩?gòu)體。通過這些方法的建立和應(yīng)用，該研究證明了KL-la是細(xì)胞組蛋白上的主要乳酰化形式，其產(chǎn)生受高葡萄糖濃度和糖酵解過程的誘導(dǎo)，并且與代謝物乳酰輔酶A（lactyl-CoA）的濃度呈正相關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，在糖酵解的下段途徑受阻或乙二醛酶系統(tǒng)功能不完整的情況下，KD-la和Kce可以產(chǎn)生并且受葡萄糖濃度影響，進(jìn)一步揭示了這些異構(gòu)體在細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)中的復(fù)雜性。
     
用生物正交方法區(qū)分三種乳?；揎椡之悩?gòu)體，并證明KL-la是細(xì)胞內(nèi)組蛋白上的主要乳?；问? width=

圖3：用生物正交方法區(qū)分三種乳?；揎椡之悩?gòu)體，并證明KL-la是細(xì)胞內(nèi)組蛋白上的主要乳?；问?/p>

       綜上所述，該研究不僅開發(fā)了一套區(qū)分蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）異構(gòu)體的創(chuàng)新方法，而且揭示了KL-la作為細(xì)胞對糖酵解和Warburg效應(yīng)的主要響應(yīng)者的關(guān)鍵角色。這些成果不僅豐富了我們對細(xì)胞代謝調(diào)控機(jī)制的理解，而且為未來的研究提供了新的視角和工具，有助于深入探索乳?；揎椩诩膊“l(fā)展和其他生物學(xué)過程中的作用。
       北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張迪研究員、四川大學(xué)戴倫治教授、威斯康星大學(xué)麥迪遜分校李靈軍教授以及芝加哥大學(xué)趙英明教授為論文共同通訊作者，北京大學(xué)張迪研究員、芝加哥大學(xué)高晉軍博士（目前擔(dān)任北京大學(xué)深圳研究院研究員）以及威斯康星大學(xué)麥迪遜分校朱致君博士為論文并列第一作者。
     
       論文鏈接：

       https://www.nature.com/articles/s41589-024-01680-8

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