膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）是顱內(nèi)最主要的原發(fā)性惡性腫瘤，其獨特的免疫抑制微環(huán)境給常規(guī)治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。已有針對GBM的治療方案包括手術(shù)干預(yù)、放療、替莫唑胺給藥，以及免疫治療和醫(yī)工結(jié)合等綜合治療方案，但這些方法的療效有限， GBM的預(yù)后仍然不佳。
近年來研究表明，分析GBM微環(huán)境的細(xì)胞組成及其與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的機制，將有助于深入了解GBM內(nèi)在異質(zhì)性和免疫抑制環(huán)境。在目前研究的背景之下，大多數(shù)針對GBM的新興靶點治療都停留在臨床前動物試驗階段，只有少數(shù)在臨床早期試驗中展現(xiàn)出良好結(jié)果。
因此，詳細(xì)總結(jié)GBM內(nèi)部復(fù)雜且動態(tài)變化的微環(huán)境，特別是其獨特的免疫抑制微環(huán)境，并總結(jié)其主要特征，探討靶向相關(guān)分子細(xì)胞及其潛在的意義，是發(fā)現(xiàn)全新免疫治療靶點的重要基礎(chǔ)。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎/楊輝教授團隊在 Journal Of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為：Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives 的長篇綜述文章。
該綜述總結(jié)了近年膠質(zhì)瘤微環(huán)境的多種免疫調(diào)節(jié)機制研究進(jìn)展，并探討最新針對微環(huán)境免疫抑制相關(guān)細(xì)胞的靶向藥物開發(fā)趨勢和臨床研究重點。該綜述將為改善膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境，提高免疫治療效果提供系統(tǒng)的理論依據(jù)。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）被定義為一類轉(zhuǎn)錄組發(fā)生巨大變化、轉(zhuǎn)錄組失調(diào)的腫瘤，通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）和單細(xì)胞RNA 測序（scRNA-seq）等技術(shù)，GBM的瘤內(nèi)異質(zhì)性被逐漸意識到：GBM腫瘤細(xì)胞可以通過信號傳導(dǎo)和遺傳改變誘導(dǎo)局部微環(huán)境變化，惡性細(xì)胞和微環(huán)境之間的串?dāng)_對于腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移乃至化療耐藥和免疫逃逸至關(guān)重要。GBM微環(huán)境主要由免疫細(xì)胞浸潤，如腫瘤相關(guān)骨髓細(xì)胞（TAMC），包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和小膠質(zhì)細(xì)胞、MDSC、樹突狀細(xì)胞（DC）和中性粒細(xì)胞。
圖1：GBM系統(tǒng)性免疫串?dāng)_的組成
其中，作為最大細(xì)胞亞群的膠質(zhì)瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞（GAM），兩者的相互作用代表了微環(huán)境中的普遍現(xiàn)象。GAM可以通過多種途徑來調(diào)節(jié)GBM的免疫微環(huán)境，包括細(xì)胞因子、信號通路、免疫檢查點、趨化因子等途徑。而CD8+ T細(xì)胞在GBM中的耗竭以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的浸潤也是GBM免疫抑制的重要組成。同時，最近的研究強調(diào)，人們越來越認(rèn)識到神經(jīng)系統(tǒng)在GBM中的作用：神經(jīng)系統(tǒng)不僅調(diào)節(jié)GBM的進(jìn)展，而且GBM還可以重塑和劫持神經(jīng)系統(tǒng)，影響其結(jié)構(gòu)和功能。
圖2：GBM微環(huán)境中的免疫串?dāng)_
而隨著髓系細(xì)胞在GBM微環(huán)境中的重要性日益增長，得益于多組學(xué)技術(shù)在GBM中的應(yīng)用，GBM中MDSC的重要作用也逐漸揭開面紗。由于其數(shù)量的稀少（占GBM中所有CD45+細(xì)胞的4%-8%），它們在GBM中啟動以及介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的重要作用長久以來被人們所忽略，這種重要性超出了它們直接行使免疫抑制的功能，最新的研究認(rèn)為，在GBM中MDSC參與啟動或調(diào)節(jié)其他免疫抑制細(xì)胞的功能，同時阻礙正常免疫成分的功能[5]。GBM中的MDSC具有異質(zhì)性，其來自未成熟的骨髓細(xì)胞，在GBM發(fā)生過程中被招募、浸潤到腫瘤中，促進(jìn)腫瘤血管化并成為其逃避免疫監(jiān)視的主要機制，這背后的機制包括抑制M1型巨噬細(xì)胞的極化、抑制DC的抗原呈遞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性，以及T細(xì)胞的激活。
具體而言，不同類型的MDSC在GBM中的作用和占比均不同，例如多形核MDSC（PMN-MDSC）可以在GBM中特異性的通過脂質(zhì)過氧化與鐵死亡的方式介導(dǎo)免疫抑制，同時通過促進(jìn)腫瘤血管形成、上調(diào)免疫檢查點抑制免疫細(xì)胞活性、釋放基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)侵襲等；單核MDSC（M-MDSC）則更多的在GBM微環(huán)境中分泌多種免疫抑制細(xì)胞因子來抑制免疫反應(yīng)。同時不同MDSC之間動態(tài)變化的比例也適應(yīng)著GBM對外界的抵抗。同時它們與GBM小鼠模型中的TAM有很大的重疊：具有M1和M2巨噬細(xì)胞的表型特征，并根據(jù)其局部微環(huán)境表現(xiàn)出重要的功能和表型可塑性。
圖3：MDSC的治療靶點
這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了GBM中各個環(huán)節(jié)的復(fù)雜相互作用，增強了我們對GBM高度異質(zhì)性的理解，并為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點開辟了途徑。然而，Stupp等人于2005年提出的STUPP療法（術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺），時至今日仍是大多數(shù)GBM病例的主要治療方法[8]，考慮到GBM“瘋狂”的復(fù)發(fā)傾向和手術(shù)切除的局限性，我們還需要在此基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步。目前針對GBM的新興療法包括分子靶向治療、嵌合抗原受體（CAR）療法、雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）療法、GBM相關(guān)腫瘤疫苗、溶瘤病毒（OV）、免疫毒素（IT）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、腫瘤治療場（TTF）以及醫(yī)工結(jié)合技術(shù)。對這些現(xiàn)有治療方法的評估表明，免疫檢查點治療、腫瘤疫苗和靶向治療處于領(lǐng)先地位。這一結(jié)果強調(diào)了免疫治療和靶向治療在如今GBM治療方法中的相對成熟和安全性。盡管目前正在進(jìn)行大量的臨床試驗，但GBM預(yù)后的影響仍然有限，因此兼顧創(chuàng)新性和辯證性的治療藥物是研究人員們未來所需要權(quán)衡的。
圖4：現(xiàn)有針對GBM的治療策略
GBM顯著的瘤內(nèi)異質(zhì)性和可高度變的免疫抑制環(huán)境，介導(dǎo)其耐藥性、疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。MDSC近年來被現(xiàn)為參與GBM免疫抑制微環(huán)境的重要貢獻(xiàn)者，其在塑造侵襲性的免疫景觀中舉足輕重。MDSC的產(chǎn)生、募集和動態(tài)功能改變在GBM發(fā)展的不同階段表現(xiàn)出顯著的多樣性，并由各種機制調(diào)節(jié)。因此，GBM和微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用凸顯了其復(fù)雜性，這些系統(tǒng)之間的竄擾導(dǎo)致了腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫之間的微妙平衡。了解這些相互作用需要采用跨學(xué)科的方法：包括神經(jīng)科學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)等。這些不同領(lǐng)域的合作對于揭示GBM的復(fù)雜性和制定有針對性的治療策略至關(guān)重要。
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