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膠質(zhì)瘤是起源于腦實(shí)質(zhì)的原發(fā)性腫瘤，表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損、腦病或癲癇發(fā)作等。其中，彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤是主要影響兒童的高級(jí)別（世衛(wèi)組織III至IV級(jí)）星形細(xì)胞瘤，具有廣泛侵襲性，呈彌漫性生長，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，且預(yù)后不良。目前的治療手段主要為手術(shù)切除輔以放射治療和化療的綜合療法，仍亟需創(chuàng)新治療方案。
在華盛頓的西雅圖兒童醫(yī)院，每兩周都會(huì)有一名5歲的兒童前來接受CAR-T細(xì)胞治療，這種免疫細(xì)胞直接注射到大腦周圍的液體中。在被診斷為患有彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤后，3年的時(shí)間中，他接受了70次CAR-T治療，其腫瘤縮小并得到控制，而他接受的治療劑量可能是全球之最。
對(duì)他的治療負(fù)責(zé)的是一名腫瘤學(xué)家Nicholas Vitanza，每次談到結(jié)果時(shí)Nicholas Vitanza都興奮不已，他意識(shí)到這個(gè)5歲的孩子的反應(yīng)是不同尋常的。在Nicholas Vitanza參與的臨床試驗(yàn)中，有別的幾個(gè)孩子也能從CAR-T細(xì)胞中獲益，但大多數(shù)都不像這個(gè)5歲孩子那樣顯著或持久。因此，Nicholas Vitanza和同行正思考一個(gè)問題——如何才能獲得更為普遍性的結(jié)果？
此前在賓夕法尼亞州費(fèi)城舉行的兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)國際研討會(huì)上，Vitanza和其他研究人員展示的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明CAR-T細(xì)胞療法可能是兒童致命中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的有效治療方法。不過，這些試驗(yàn)是測試CAR-T細(xì)胞療法安全性的，至于有效性的評(píng)估仍需要更大規(guī)模的試驗(yàn)來確定。
CAR-T腦膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展
其實(shí)對(duì)于CAR-T治療腦膠質(zhì)瘤的報(bào)道并不罕見。近期，國內(nèi)外也有相關(guān)報(bào)道。
今年5月，一篇名為“Phase I Trial of GD2.CART Cells Augmented With Constitutive Interleukin-7 Receptor for Treatment of High-Grade Pediatric CNS Tumors”的文章報(bào)道了一款靶向GD2的工程化CAR-T細(xì)胞治療彌散性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤的1期臨床研究成果。
GD2即雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，是神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的特異性靶點(diǎn)。研究人員在GD2.CAR-T細(xì)胞上表達(dá)了IL7受體，能夠提升CAR-T療效。入組的11位患者共接受了24次CAR-T注射，并沒有觀察到劑量限制性毒性，整體安全性良好。10名存在神經(jīng)功能缺陷的患者中有90%在治療后神經(jīng)功能有所改善。C7R-GD2.CAR-T治療組的神經(jīng)功能改善的持續(xù)時(shí)間高于不含C7R的GD2.CAR-Ts治療組。前者組別中有88%的患者疾病狀態(tài)呈現(xiàn)部分緩解（PR）或病情穩(wěn)定（SD）。
今年3月，“Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial”一文報(bào)道了截止發(fā)文時(shí)最大規(guī)模的實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，也是對(duì)直接向腦腫瘤遞送CAR-T細(xì)胞的最廣泛評(píng)估。研究人員運(yùn)用直接注射到腫瘤部位、注入腦脊液以及同時(shí)注射到兩個(gè)區(qū)域以研究IL13Rα2 CAR-T細(xì)胞療法治療腦膠質(zhì)瘤的安全性和有效性。
臨床試驗(yàn)顯示，針對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，CAR-T細(xì)胞治療顯著延長了生存期。50%患者（29/58）在治療兩個(gè)月后病情穩(wěn)定或改善。在額外周期治療后，2名患者部分緩解，1名完全緩解，另1名第二次完全緩解。所有患者總生存期中位數(shù)為7.7個(gè)月，高于預(yù)期的6個(gè)月，尤其是采用優(yōu)化工藝并直接向腫瘤及腦脊液注射CAR-T細(xì)胞的第五組患者，其生存期延長至10.2個(gè)月。
更早之前，“Intraventricular B7-H3 CAR T Cells for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: Preliminary First-in-Human Bioactivity and Safety”報(bào)道了B7-H3 CAR-T治療彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤的首次人體1期研究結(jié)果。值得一提的是這是第一份為彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤患者反復(fù)腦室內(nèi)注射B7-H3 CAR-T細(xì)胞的報(bào)道。
3名可評(píng)估的患者接受了40次輸注，沒有劑量限制性毒性。1例患者在研究的12個(gè)月內(nèi)臨床和影像學(xué)持續(xù)改善?；颊弑憩F(xiàn)出局部免疫激活和持續(xù)腦脊液（CSF）B7-H3 CAR T細(xì)胞的相關(guān)證據(jù)。研究數(shù)據(jù)表明，重復(fù)顱內(nèi)B7-H3 CAR-T細(xì)胞給藥的可行性，且可能會(huì)誘導(dǎo)局部免疫激活。
而針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)，國內(nèi)也有企業(yè)也進(jìn)行了腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的布局。拓新天成的TX103就是一款靶向B7-H3的CAR-T，其治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的4級(jí)腦膠質(zhì)瘤的注冊1期臨床試驗(yàn)已經(jīng)于今年正式開展，并開始招募受試者。據(jù)悉，B7-H3在4級(jí)膠質(zhì)瘤中有接近100%的表達(dá)率，在70%的患者中高表達(dá)。TX103在此前的IIT研究中，也已經(jīng)表現(xiàn)出良好的安全性和積極的療效信號(hào)。
博生吉的TAA06注射液也是一款B7-H3 CAR-T細(xì)胞療法，目前正在進(jìn)行1期臨床研究。茂行生物的MT027作為一種B7-H3 CAR-T，避免了因外源性T細(xì)胞與患者免疫系統(tǒng)之間相互作用而可能出現(xiàn)的移植物抗宿主?。℅vHD）和宿主抗移植物反應(yīng)（HvGR）。2023年ASCO會(huì)議上公布的數(shù)據(jù)顯示，7例受試者的疾病控制率（DCR）為100%。
攻克腦膠質(zhì)瘤的優(yōu)化策略
在CAR-T細(xì)胞治療腦膠質(zhì)瘤的研究領(lǐng)域，科學(xué)家們正不斷突破，以期找到更多有效且安全的治療方案。隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境和免疫逃逸機(jī)制的深入理解，研究者們開始探索如何進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活性和持久性，同時(shí)減少其潛在的副作用。
一方面，基因編輯技術(shù)如CRISPR-Cas9的引入，使得科學(xué)家們能夠精準(zhǔn)地改造CAR-T細(xì)胞，賦予其更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力和更精確的靶向性。通過敲除或修飾CAR-T細(xì)胞中的特定基因，可以減少其免疫原性，提高其在體內(nèi)的存活時(shí)間，并增強(qiáng)其穿透血腦屏障的能力，從而更有效地到達(dá)腫瘤部位。
另一方面，聯(lián)合療法也成為研究的熱點(diǎn)。CAR-T細(xì)胞療法與其他免疫療法（如PD-1抑制劑）、化療或放療的聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，提高治療效果。例如，PD-1抑制劑可以解除腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，使CAR-T細(xì)胞更好地發(fā)揮作用；而化療或放療則可以破壞腫瘤的物理屏障，使CAR-T細(xì)胞更容易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。
此外，在輸注方式上也可以進(jìn)行改進(jìn)，傳統(tǒng)的CAR-T一般采用靜脈輸注方式。但不少研究表明，通過瘤腔注射能夠直接將CAR-T細(xì)胞送達(dá)腫瘤病灶，提高局部藥物濃度，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。同時(shí)，減少藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的損失，降低全身性副作用。腦室注射則可以確保CAR-T細(xì)胞廣泛分布于腦脊液中，覆蓋更多的潛在病灶區(qū)域，有助于CAR-T細(xì)胞穿越血腦屏障，進(jìn)一步增加其在腦內(nèi)的分布和存活率。
總結(jié)
目前，研究人員正致力于尋找更加有效的改造CAR-T細(xì)胞的方法。Nicholas Vitanza表示“數(shù)十年后，醫(yī)生可能能夠從各種各樣的療法中為患者量身定制CAR-T細(xì)胞，且未來的CAR-T細(xì)胞與現(xiàn)在的一定大不相同”?？梢?，業(yè)內(nèi)對(duì)CAR-T細(xì)胞療法一直寄予厚望。
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