STING通路再下一城！武大團(tuán)隊(duì)揭示戒酒藥雙硫侖可改善STING依賴性炎癥和自身免疫病

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來(lái)源：生物世界

2024-07-16

STING是cGAS下游的一種細(xì)胞質(zhì)DNA感應(yīng)蛋白，可介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)DNA 觸發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)胞質(zhì)自身DNA或功能獲得突變對(duì)STING的異常激活引起嚴(yán)重炎癥。該研究發(fā)現(xiàn)，RNF115能促進(jìn)STING介導(dǎo)的炎癥和自身免疫，而RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）能改善炎癥和自身免疫，在Trex1?KO小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠中發(fā)現(xiàn)，敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎癥和自身免疫致死性，恢復(fù)免疫細(xì)胞發(fā)育。

2024年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院林丹丹聯(lián)合武漢大學(xué)中南醫(yī)院鐘波、陳小奇，在 Cellular & Molecular Immunology 期刊發(fā)表了題為：Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115 的研究論文。

STING是cGAS下游的一種細(xì)胞質(zhì)DNA感應(yīng)蛋白，可介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)DNA 觸發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)胞質(zhì)自身DNA或功能獲得突變對(duì)STING的異常激活引起嚴(yán)重炎癥。該研究發(fā)現(xiàn)，RNF115能促進(jìn)STING介導(dǎo)的炎癥和自身免疫，而RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）能改善炎癥和自身免疫，在Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠中發(fā)現(xiàn)，敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎癥和自身免疫致死性，恢復(fù)免疫細(xì)胞發(fā)育。

該研究使用了集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）及Rnf115^–/–小鼠（Strain NO. T044759），以及集萃藥康提供的STING^N153S/WT小鼠。

Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115 研究論文

Trex1是一種降解自身DNA的DNA外切酶，Trex1的功能喪失突變與人類自身免疫性疾病密切相關(guān)，如Aicardi-Goutieres綜合征（AGS）、視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（RVCL）以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。

在穩(wěn)態(tài)條件下，宿主DNA被隔離在細(xì)胞核或線粒體中。但是當(dāng)Trex1敲除后，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中自身DNA的累積和cGAS-cGAMP-STING通路的持續(xù)激活，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。因此，Trex1 KO小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥，并表現(xiàn)出嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)，這種現(xiàn)象會(huì)通過(guò)RNF115的缺失在基因上得到改善，這表明STING在自身DNA引起的自免疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

圖1：Deletion of RNF115 attenuates the autoimmune phenotypes of Trex1^-/-mice

除了胞質(zhì)DNA外，STING的功能突變（其中最常見(jiàn)的是STING^N154S和STING^V155M）介導(dǎo)下游信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致了STING的自身免疫性疾病，與嬰兒期發(fā)病相關(guān)的血管?。⊿AVI）。研究STING通路激活的具體調(diào)控機(jī)制和靶向激活的STING通路將為自身免疫病相關(guān)藥物的開發(fā)提供治療策略。

該研究報(bào)道RNF115是一種E3連接酶，在Trex1 KO細(xì)胞和組織中與STING相互作用。RNF115可以通過(guò)催化STING或STING^N153S來(lái)促進(jìn)STING通路介導(dǎo)的炎癥和自身免疫性反應(yīng)，使用RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）可以減弱STING介導(dǎo)的相關(guān)免疫反應(yīng)。同時(shí)，RNF115的缺失或藥理抑制可減弱Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，以自身抗體產(chǎn)生和多器官損傷為特征。SLE病人血清中dsDNA含量顯著升高，病人PBMC中STING活性明顯升高。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)收集SLE病人血液分離血清和外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），發(fā)現(xiàn)敲除RNF115及DSF治療能夠顯著抑制SLE病人的PBMC中炎癥因子和干擾素的表達(dá)，該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了STING受RNF115調(diào)控作為自身免疫性疾病治療干預(yù)靶點(diǎn)的過(guò)程。

圖2：Inhibition of RNF115 downregulates the expression of proinflammatory cytokines in PBMCs from SLE patients

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，在炎癥狀態(tài)下靶向RNF115可顯著改善STING相關(guān)的炎癥表型，預(yù)示雙硫侖（DSF）可能會(huì)成為治療STING相關(guān)疾病的潛在治療藥物。未來(lái)，集萃藥康會(huì)更加關(guān)注STING通路引起的自身免疫性反應(yīng)，為藥物研發(fā)筑路。

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