集萃成章丨武漢大學(xué)張金方團(tuán)隊(duì)揭示類泛素化修飾在腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用

熱門推薦：腫瘤 , 免疫治療 , 類泛素化修飾 ,

來源：生物世界

2024-07-16

研究揭示了類泛素化修飾（UFMylation）在T細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了靶向AMPK-UFL1-PD-1軸進(jìn)行癌癥治療的潛力。該研究使用了來自集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的Ufl1flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。

2024年2月20日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、中南醫(yī)院以及泰康生命醫(yī)學(xué)中心張金方課題組在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 的研究論文。

該研究揭示了類泛素化修飾（UFMylation）在T細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了靶向AMPK-UFL1-PD-1軸進(jìn)行癌癥治療的潛力。該研究使用了來自集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的Ufl1^flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。

UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 研究論文

腫瘤免疫治療中以靶向PD-1和CTLA-4的T細(xì)胞免疫治療應(yīng)用最為廣泛，但是在臨床治療中，大多數(shù)患者對這些免疫療法沒有反應(yīng)，其潛在的耐藥機(jī)制尚不清楚，已有一些研究表明PD-1蛋白可以被E3泛素連接酶泛素化修飾后降解；因此，操縱PD-1的泛素化狀態(tài)可以控制PD-1蛋白在T細(xì)胞中的表達(dá)水平，從而影響T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，成為腫瘤免疫中潛在的調(diào)控機(jī)制。

Ufl1是一種新興的類泛素化修飾（UFMylation）連接酶，參與調(diào)控各種生物學(xué)過程。UFMylation通路的失調(diào)會導(dǎo)致人類疾病，包括癌癥。然而，UFMylation在T細(xì)胞中的生理作用尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用Ufl1^flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）與Cd4^cCre小鼠雜交獲得Ufl1^flox/floxCd4^Cre，即在T細(xì)胞中特異性敲除Ufl1（Ufl1 cKO）。經(jīng)研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證，Ufl1 cKO小鼠脾臟CD8⁺T細(xì)胞中確實(shí)缺失Ufl1蛋白的表達(dá)，在穩(wěn)態(tài)條件下，T細(xì)胞中Ufl1的刪除不會影響小鼠的表型、T細(xì)胞的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。而在攜帶腫瘤的Ufl1 cKO小鼠表現(xiàn)出更好的抗腫瘤免疫，腫瘤中浸潤的細(xì)胞毒性CD8⁺T細(xì)胞顯著增加。進(jìn)一步研究表明Ufl1和PD-1相互作用并促進(jìn)其UFMylation修飾，拮抗PD-1泛素化修飾降解，從而穩(wěn)定PD-1蛋白的表達(dá)。

值得注意的是，Ufl1 cKO小鼠具有更好的抗腫瘤免疫效果。在Ufl1 cKO小鼠組中，抗CTLA-4治療，而不是抗PD-1治療，更加顯著抑制了LLC-OVA腫瘤的生長，進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤中浸潤C(jī)D8⁺T細(xì)胞和OVA特異性CD8⁺T細(xì)胞以及IFN-γ，TNF，GzmB水平均顯著增加。這些結(jié)果表明，T細(xì)胞中特異性刪除Ufl1降低了PD-1的表達(dá)，可能模擬了PD-1阻斷治療的效果，這些研究結(jié)果也強(qiáng)烈支持了共同靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和CTLA-4的聯(lián)合免疫療法比單一治療更有效的觀點(diǎn)。

不僅如此，該研究還發(fā)現(xiàn)AMPK激酶通過抑制Ufl1和PD1相互作用，導(dǎo)致PD-1不穩(wěn)定，AMPK激動劑和CTLA-4抗體聯(lián)合治療時(shí)也具有協(xié)同抑制腫瘤生長的效果。

綜上所述，該研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫，為臨床腫瘤治療提供潛在的治療方案。

在體內(nèi)，T細(xì)胞中UFL1的缺失使腫瘤對抗CTLA-4免疫治療敏感

以上數(shù)據(jù)引用均獲得了論文第一作者許可。

集萃藥康腫瘤免疫平臺擁有豐富的免疫缺陷大小鼠、免疫系統(tǒng)人源化小鼠、靶點(diǎn)人源化小鼠模型、自發(fā)腫瘤小鼠模型等動物模型資源，并搭建成熟完善的腫瘤相關(guān)藥物一站式非臨床服務(wù)平臺，助力藥物新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證和腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制探索。

論文鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00091-1

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請聯(lián)系我們。