爆發(fā)前夕：上半年14項基因療法獲IND進展

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作者：拉面來源：醫(yī)麥客

2024-07-12

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步和基因編輯技術(shù)的日益成熟，基因療法正逐步從理論探索走向?qū)嶋H應(yīng)用，為疾病治療開辟了新的道路。截至2023年底，全球范圍內(nèi)已有20款基因療法產(chǎn)品獲批上市，其中體外基因療法8款，體內(nèi)基因療法12款，然而這些療法均為國外上市產(chǎn)品，國內(nèi)尚未有基因療法成功上市。

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隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步和基因編輯技術(shù)的日益成熟，基因療法正逐步從理論探索走向?qū)嶋H應(yīng)用，為疾病治療開辟了新的道路。截至2023年底，全球范圍內(nèi)已有20款基因療法產(chǎn)品獲批上市，其中體外基因療法8款，體內(nèi)基因療法12款，然而這些療法均為國外上市產(chǎn)品，國內(nèi)尚未有基因療法成功上市。

從新藥臨床試驗申請（IND）進展來看，國內(nèi)的基因療法領(lǐng)域同樣展現(xiàn)出了蓬勃的發(fā)展態(tài)勢。有公開資料顯示，截至2023年底國內(nèi)已有30余款AAV基因治療藥物順利進入臨床試驗階段。不完全統(tǒng)計僅2024年上半年，就有14款基因療法相繼獲批IND。這一連串的積極進展預(yù)示著基因療法可能正迎來一個前所未有的爆發(fā)前夕，為國內(nèi)患者帶來新的希望。（備注：本文所描述的基因療法不含 CAR-T 等免疫細(xì)胞療法、溶瘤病毒療法、小核酸藥物。）

2024年H1基因療法臨床申報進展

▲ 2024年H1基因療法臨床申報進展

（圖片來源：醫(yī)麥客整理，點擊可放大）

在2024年上半年進入臨床試驗階段的基因療法中，眾多基因療法產(chǎn)品管線致力于填補國內(nèi)尚未得到滿足的臨床需求。

例如凌意生物研發(fā)的首個針對成人I型或III型戈謝病的AAV基因治療藥物L(fēng)Y-M001、唯源立康推出的國內(nèi)首款可局部外用的基因治療藥物WG1025，用于治療大皰性表皮松懈癥、以及中因科技研發(fā)的ZVS2023e，一款針對由RHO基因變異導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素變性的治療藥物，該疾病在全球在全球范圍范圍內(nèi)都無上市藥物。

另外，也有許多產(chǎn)品正在突破技術(shù)的難題，追求更高的安全性和有效性。例如，金唯科生物的“JWK001注射液”采用創(chuàng)新的“兩質(zhì)粒包裝系統(tǒng)”AAV基因治療技術(shù)，有望提升療效并降低生產(chǎn)成本。而星眸生物的“XMVA09注射液”則是首款雙特異性靶點與玻璃體腔內(nèi)注射衣殼相結(jié)合的基因治療藥物，為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）患者提供了新的治療選擇。天澤云泰的VGN-R09b則是國內(nèi)首款采用AAV遞送雙基因策略并獲準(zhǔn)進入臨床的基因療法，為AADC缺乏癥和帕金森患者帶來了潛在的治療希望。此外，WG1025還作為國內(nèi)首款使用Ⅰ型單純皰疹病毒（HSV-1）載體作為基因治療遞送工具的生物新藥，進一步豐富了基因療法的遞送方式。

什么是基因療法

基因療法的核心機制在于將正常或具有治療作用的外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以替換或修正患者的致病基因。這種治療方法能夠改變細(xì)胞原有的基因表達，從而達到治療疾病的目的。

基因療法最大優(yōu)勢在于其直接做到了“治根”，具有永久糾正致病基因的潛力，能實現(xiàn)“一次治療，長期有效”的效果。

基因治療在治療方式上主要分為兩大方向：體外基因治療和體內(nèi)基因治療。

體外基因治療

體外基因治療是從患者體內(nèi)分離目標(biāo)細(xì)胞，在體外對其進行基因工程改造后，再將這些改造后的細(xì)胞擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

這一領(lǐng)域最為知名的上市產(chǎn)品為美國藍鳥生物（BlueBird Bio）開發(fā)的Zynteglo基因療法，該療法采用慢病毒載體技術(shù)，將攜帶正常血紅蛋白β亞基的基因片段導(dǎo)入患者自身的造血干細(xì)胞內(nèi)。這些經(jīng)過改造的干細(xì)胞被回輸至患者體內(nèi)后，能夠在骨髓中持續(xù)分化成健康的紅細(xì)胞，從而產(chǎn)生功能正常的血紅蛋白，從而治療β-地中海貧血。

在2024年上半年獲批IND的國產(chǎn)基因治療中，也有4款針對β地中海貧血的體外基因治療，其中康霖生物的KL003治療效果優(yōu)異，而且起效迅速，最后一次輸血中位時間為18天。同時患者整體的植入時間比競爭對手大幅度縮短，中性粒細(xì)胞植入中位時間13天，血小板植入中位時間14天。這些數(shù)據(jù)表明，KL003細(xì)胞注射液的臨床效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于目前國際上最領(lǐng)先的美國藍鳥生物及其他同類產(chǎn)品，展現(xiàn)出全球同類最優(yōu)的潛力。

體內(nèi)基因治療

相較于體外基因治療，它無需經(jīng)過抽血再回輸?shù)牟襟E，因此更加便捷，并且在價格上通常更具優(yōu)勢。目前，無論是已經(jīng)獲批的還是正在研發(fā)中的基因治療產(chǎn)品，體內(nèi)基因治療都占據(jù)了更大的比例。

不止是罕見病，基因治療大有可為

目前，基因治療的主要適應(yīng)癥聚焦于單基因遺傳?。春币姴。?。這類疾病的致病基因清晰明確，且缺乏有效的傳統(tǒng)治療手段，存在著巨大的未滿足臨床需求。

罕見病種類多達 7000 余種，總?cè)藬?shù)達 3.5 億人。2015年，中國罕見病患者人數(shù)1680 萬， 2020 年增至 2000 萬人。然而，超過 90%的罕見病缺乏有效的治療手段，而基因治療恰好能夠滿足這些需求，覆蓋這一巨大的市場。已獲批的基因治療藥物在β地中海貧血、血友病、脊髓性肌萎縮癥等罕見病中已展現(xiàn)出顯著的療效。在上半年獲批IND的藥物中，高達85%的藥物適應(yīng)癥為罕見病。

然而，基因治療的潛力遠(yuǎn)不限于此，它在常見病治療領(lǐng)域同樣展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。許多日常生活中常見的疾病，諸如腫瘤、高血壓、精神疾病等，均屬于多基因疾病范疇，這意味著基因治療在這些領(lǐng)域也有望發(fā)揮重要作用，市場潛力無窮。

今年上半年，天澤云泰的VGN-R09b成功進入臨床階段。這款治療產(chǎn)品通過遞送芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）基因，恢復(fù)多巴胺的生成，從而有效治療帕金森病。這標(biāo)志著基因治療正逐步從罕見病向常見病治療領(lǐng)域拓展。

產(chǎn)品為王，價格高昂也能賣

然而，基因療法的高昂價格一直是人們關(guān)注的焦點。截至2024年3月，全球最昂貴的創(chuàng)新藥TOP 10列表中，基因治療藥物占6個，且包攬前三。其中，Libmeldy更是以425萬美元一針的價格位居榜首。基因療法的價格難以企及主要是因為其研發(fā)制備成本高、罕見病患者數(shù)量少、市場規(guī)模小等因素。為了獲得與常用藥物相當(dāng)?shù)氖找?，藥企往往傾向于提高單價。

創(chuàng)新藥銷售額TOP 10

▲ 創(chuàng)新藥銷售額TOP 10

盡管如此，基因治療藥物中仍不乏銷售火爆的產(chǎn)品。

Zolgensma作為一款針對2歲以下脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者的AAV基因治療產(chǎn)品，自2019年上市以來一直表現(xiàn)出色。盡管其單價高達212萬美元/針，但2022年銷售額仍達13.7億美元，2023年銷售額也高達12.14億美元。

Zolgensma的高昂價格并未成為其銷售的障礙。這主要歸因于兩方面：一是脊髓性肌萎縮癥在罕見病中相對常見，患者數(shù)量眾多，臨床需求量大；二是Zolgensma產(chǎn)品本身的優(yōu)勢，其治療過程相對競品而言更為簡單且不良反應(yīng)較小，畢竟基因療法只需要一針就可做到“一勞永逸”了。

同樣值得一提的是，2023年6月獲批上市的Elevidys也取得了令人矚目的成績。作為全球首個上市的杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因治療藥物，盡管其標(biāo)價高達320萬美元，但在上市僅2個月后，其業(yè)績便超越了同公司（Sarepta）的另外兩款DMD反義寡核苷酸（ASO）療法。上市近一年來，其銷售額已累計達到3.34億美元，遠(yuǎn)超華爾街對其的預(yù)期。

Elevidys的成功在很大程度上得益于DMD臨床需求的緊迫性。Elevidys是了史上唯一一個沒有硬性療效證據(jù)，而是通過加速審評程序上市的基因治療藥物。與脊髓性肌萎縮癥相似，DMD在罕見病中也算較為常見，而目前市面上的其他藥物治療效果均不理想；另外，Elevidys僅適用于4~5歲的患者，這一狹窄的治療年齡窗口加劇了患者家屬的焦慮情緒，畢竟晚獲批一天都可能導(dǎo)致孩子錯過治療時機。在這種迫切的臨床需求下，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了其上市申請，使其一上市便迎來了銷售額井噴。

可見能夠滿足臨床需求和便捷、安全、有效的產(chǎn)品，就算天價也能賣得動。

結(jié)語

基因療法正站在爆發(fā)的前夕，隨著科學(xué)技術(shù)的飛速進步和臨床應(yīng)用的不斷拓展，這一革命性的治療方式有望為人類健康事業(yè)帶來前所未有的變革。我們期待著更多創(chuàng)新基因療法產(chǎn)品的涌現(xiàn)，滿足國內(nèi)乃至全球未被滿足的臨床需求，為患者帶來新的希望和光明未來。在這個充滿挑戰(zhàn)與機遇的時代，基因療法無疑將成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要支柱，開啟一個全新的治療時代。

參考資料：

1.網(wǎng)絡(luò)公開資料

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