Nature子刊：劉帥/顧臻/平淵團隊設(shè)計三組分LNP，實現(xiàn)器官靶向的mRNA積累和翻譯

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來源：生物世界

2024-07-12

研究設(shè)計了一種基于可降解核心的可電離陽離子脂質(zhì)庫，隨后優(yōu)化了LNP組分。不同于當(dāng)前的LNP范式，該研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非不可或缺。具體而言，去除膽固醇解決了防止LNP在肝組織中積累這一長期存在的挑戰(zhàn)。

mRNA療法在治療多種蛋白質(zhì)相關(guān)疾病方面已展現(xiàn)出巨大潛力，其潛在應(yīng)用與靶向給藥技術(shù)的進步密切相關(guān)。真正的靶向需要在特定器官中同時發(fā)生mRNA的積累和翻譯，以實現(xiàn)治療功能并將副作用降至最低.

然而，現(xiàn)有的mRNA遞送載體在減少器官外積累方面仍然極具挑戰(zhàn)性。當(dāng)前的器官特異性遞送系統(tǒng)僅能實現(xiàn)靶向mRNA表達，而不能充分解決在肝臟中持續(xù)積累的問題。積累和翻譯之間的不同步對精準(zhǔn)mRNA藥物的臨床轉(zhuǎn)化構(gòu)成了重大障礙，促使我們對當(dāng)前遞送技術(shù)進行反思和重新設(shè)計。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前臨床上最先進的mRNA遞送系統(tǒng)，但其功效主要局限于全身性肝細(xì)胞靶向和肌肉內(nèi)疫苗給藥。為了充分發(fā)揮mRNA療法在各種疾病中的潛力，還需要實現(xiàn)真正的器官靶向遞送。之前開發(fā)的器官靶向性LNP及吸入式LNP，在肝外mRNA翻譯方面取得了突破，但納米顆粒在肝臟中的積累讓然存在，這促使對現(xiàn)有的LNP系統(tǒng)的真正靶向能力進行重新評估。

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院劉帥研究員、顧臻教授、平淵教授等在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Reformulating lipid nanoparticles for organ-targeted mRNA accumulation and translation 的研究論文。

該研究設(shè)計了一種基于可降解核心的可電離陽離子脂質(zhì)庫，隨后優(yōu)化了LNP組分。不同于當(dāng)前的LNP范式，該研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非不可或缺。具體而言，去除膽固醇解決了防止LNP在肝組織中積累這一長期存在的挑戰(zhàn)。

通過調(diào)節(jié)和簡化內(nèi)在的LNP組分，該研究開發(fā)的三組分LNP（nAcx-Cm脂質(zhì)、永久陽離子脂質(zhì)、PEG化脂質(zhì)），在肺和肝臟中分別實現(xiàn)了mRNA的同時積累和翻譯。這種靶向策略適用于現(xiàn)有的LNP系統(tǒng)，有望推動針對各種疾病的精準(zhǔn)mRNA療法的開發(fā)。

Reformulating lipid nanoparticles for organ-targeted mRNA accumulation and translation 研究論文

當(dāng)前使用的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）通常由四個成分組成：可電離脂質(zhì)、磷脂、膽固醇和聚乙二醇脂質(zhì)（PEG-脂質(zhì)），而這種固定的理念在很大程度上導(dǎo)致了相似的物理化學(xué)性質(zhì)以及全身給藥后不可避免的肝臟趨向性。

值得注意的是，已有研究表明，LNP中膽固醇的存在有助于脂蛋白包被的形成，從而增強與肝細(xì)胞的相互作用。此外，磷脂有助于制劑的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和內(nèi)體逃逸過程。突破當(dāng)前的LNP范式，研究團隊發(fā)現(xiàn)，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非必不可少?；谶@些考慮，使用雙組分和不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)重新配制LNP為真正的靶向遞送提供了一條有希望的途徑，有望在目標(biāo)器官中同時實現(xiàn)mRNA的積累和翻譯。

在這項新研究中，研究團隊通過脂質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)和成分調(diào)整重新設(shè)計了脂質(zhì)納米顆粒（LNP），分別實現(xiàn)了mRNA在肺和肝臟中的同步積累和翻譯。

與源自胺核的常規(guī)陽離子脂質(zhì)不同，研究團隊設(shè)計了一個具有可生物降解酯核（nAcx - Cm）的可電離陽離子脂質(zhì)庫。具有典型組成的nAcx-Cm LNP介導(dǎo)了肝臟特異性的mRNA積累和翻譯。與之前主要靶向肝細(xì)胞的LNP不同，nAcx-Cm LNP主要介導(dǎo)肝內(nèi)皮細(xì)胞亞群中的mRNA積累和表達，解決了具有挑戰(zhàn)性的細(xì)胞類型選擇性問題，并擴大了其疾病適用范圍。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，LNP的一些固有成分，例如膽固醇和磷脂，對于遞送并非不可或缺，反而會導(dǎo)致不可避免的肝臟積累。令人鼓舞的是，nAcx-Cm脂質(zhì)與永久性陽離子脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)協(xié)同作用，用于同時在肺部（主要在內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中）進行mRNA積累和翻譯。