早先我們?cè)?jīng)報(bào)道過一家被空頭追擊過2年的Biotech公司Cassava Sciences，以及近期該公司涉嫌造假論文的合著者被美國司法部指控詐騙經(jīng)費(fèi)的事件。
在該公司阿爾茲海默癥藥物的臨床前研究中采用了人死后的大腦來進(jìn)行臨床前研究，做空者攻擊這一做法是選用了已經(jīng)死去十年患者的大腦，認(rèn)為這種做法不合適，而Cassava表示選用的是人死亡后6小時(shí)內(nèi)收集的腦組織，經(jīng)過快速冷凍，符合處理標(biāo)準(zhǔn)。
有趣的是，近期（6月26日）西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（由著名激進(jìn)猶太裔投資家卡爾·伊坎推動(dòng)建立）發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示了生前與死后前額葉皮層腦組織的顯著區(qū)別，對(duì)于相關(guān)臨床前研究具有一定意義。
區(qū)別來源于A-to-I RNA修飾
雖然DNA匯集了人類的遺傳信息，但RNA才是實(shí)際執(zhí)行DNA指令來創(chuàng)建功能蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)在身體功能中發(fā)揮重要作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜功能。RNA的功能和穩(wěn)定性受到許多修飾的控制，每個(gè)修飾都有特定的目的。
這些被稱為RNA編輯的修飾是發(fā)生在我們所有細(xì)胞和組織中的連續(xù)過程，由被稱為ADAR的酶促進(jìn)。這個(gè)過程可以繼續(xù)發(fā)生在單個(gè)細(xì)胞中，即便人死后一段時(shí)間，仍然能夠發(fā)生這一過程。
而在其中，腺苷核苷轉(zhuǎn)化為肌苷(A-to-I)是常見的一種RNA修飾編輯方法，主要由ADAR家族中的ADAR1和ADAR2協(xié)調(diào)。
在哺乳動(dòng)物的大腦中，在解剖區(qū)域和細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)了數(shù)千個(gè)高度調(diào)控的A-to-I編輯位點(diǎn)?？梢哉f，A-to-I編輯是大腦內(nèi)一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控層，對(duì)于維持大腦的正常功能、適應(yīng)性、以及在疾病狀態(tài)下功能失調(diào)的機(jī)制具有深遠(yuǎn)的意義。
到目前為止，對(duì)哺乳動(dòng)物大腦中A-to-I編輯及其生物學(xué)意義的研究?jī)H限于對(duì)死后組織的分析。
但現(xiàn)在該研究團(tuán)隊(duì)通過使用活體個(gè)體的新鮮樣本，發(fā)現(xiàn)了兩者之間的顯著差異。
生前與死后的大腦樣本
生前的A-to-I編輯情況和死后的A-to-I編輯情況完全不相同。研究人員特別挑選了一個(gè)涉及活體大腦樣本的項(xiàng)目，來自于西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院旗下的弗里德曼腦研究所。該項(xiàng)目招募了300多名接受選擇性深部腦刺激(DBS)手術(shù)的患者，這些患者患有神經(jīng)或神經(jīng)精神疾病，包括帕金森病、強(qiáng)迫癥、特發(fā)性震顫、肌張力障礙和抑郁癥。DBS通過植入電極到大腦的特定目標(biāo)區(qū)域，利用電脈沖調(diào)節(jié)異常的神經(jīng)活動(dòng)，從而改善病人的癥狀。
而在植入過程中就可以獲得來自活人的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)組織。
為了進(jìn)行比較，研究人員特意收集了三組死后DLPFC組織，以匹配關(guān)鍵人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量的活體隊(duì)列。
該團(tuán)隊(duì)調(diào)查了來自活體大腦項(xiàng)目的多種基因組數(shù)據(jù)類型，包括大量組織RNA采樣、單核RNA測(cè)序和全基因組測(cè)序。研究人員確定了超過72000個(gè)位置，在這些位置，死后的A-to-I編輯比活的DLPFC腦組織更頻繁或不同。他們發(fā)現(xiàn)了更高水平的酶ADAR和ADARB1，這兩種酶是死后腦組織中編輯模式升高的原因。有趣的是，他們還在活體腦組織中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)A-to-I編輯水平較高的位點(diǎn)。
這些位點(diǎn)主要存在于神經(jīng)元之間的突觸中，通常在進(jìn)化過程中保持不變，這表明它們?cè)诖竽X活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。
總結(jié)
總的來說，與活組織相比，死后腦組織中的RNA編輯水平明顯更高，這可能是由于死后的變化，如炎癥和缺氧，而這些在活腦中不會(huì)發(fā)生。
此外，那些涉及進(jìn)化上保守和功能上重要的位點(diǎn)在人類疾病中也出現(xiàn)了失調(diào)，這強(qiáng)調(diào)了研究活體和死后樣本以全面了解大腦生物學(xué)的必要性。而人死亡后，缺氧會(huì)迅速損害腦細(xì)胞，導(dǎo)致不可逆的級(jí)聯(lián)損害，而這可以改變ADAR表達(dá)和A-to-I編輯。
研究人員表示，理解這些差異有助于通過RNA編輯修飾的鏡頭來提高人們對(duì)大腦功能和疾病的認(rèn)識(shí)，這樣就可以就可以開發(fā)更好的診斷和治療方法。
而目前研究團(tuán)隊(duì)在致力于尋找帕金森的相關(guān)靶點(diǎn)。
參考來源：
Miguel Rodriguez de los Santos et al, Divergent landscapes of A-to-I editing in postmortem and living human brain, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49268-z
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