“嗜睡”是一種自身免疫性疾病

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作者：谷語來源：閑談 Immunology

2024-07-08

有一種疾病叫嗜睡癥（Narcolepsy），每1千個人中就可能有人患這種疾病（發(fā)病率3-16/10,000），表現(xiàn)為白天睡眠過多，記憶衰退，思維能力下降。大多數(shù)嗜睡癥患者還會經(jīng)歷猝倒，這是一種肌肉張力的喪失。

有一種疾病叫嗜睡癥（Narcolepsy），每1千個人中就可能有人患這種疾?。òl(fā)病率3-16/10,000），表現(xiàn)為白天睡眠過多，記憶衰退，思維能力下降。大多數(shù)嗜睡癥患者還會經(jīng)歷猝倒，這是一種肌肉張力的喪失。

嗜睡癥是一種自身免疫性疾病

嗜睡癥是由產(chǎn)生食欲素（orexin）的神經(jīng)元被選擇性破壞而引起的。嗜睡癥可分為嗜睡癥1型（NT1）和嗜睡癥2型（NT2）。NT1以慢性嗜睡和猝倒為特征，促食欲素神經(jīng)元的嚴(yán)重丟失，腦脊液促食欲素水平非常低或無法檢測到。NT2的癥狀一般較輕，90%的患者的腦脊液促食欲素水平正常。

是什么殺死了產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元，仍然是一個謎，但T細胞介導(dǎo)的自身免疫是重要的機制之一。

嗜睡癥可分為嗜睡癥1型（NT1）和嗜睡癥2型（NT2）

流感疫苗引起的嗜睡癥

NT1 是一種自身免疫性疾病的直接證據(jù)來自于 2009-2010 年冬季的 H1N1 流感大流行。

臨床醫(yī)生注意到，在接種Pandemrix流感疫苗后，患NT1的人數(shù)激增，兒童和青少年達到8-12倍，成人增加3-5倍（Sarkanen, T. O., Alakuijala, A. P. E., Dauvilliers, Y. A. & Partinen, M. M. Incidence of narcolepsy after H1N1 influenza and vaccinations: systematic review and meta-analysis. Sleep Med. Rev. 38, 177–186 (2018).）。

研究發(fā)現(xiàn)，所有受影響的個體攜帶HLADQB1*06：02（晶體結(jié)構(gòu)模型表明 orexin 蛋白片段非常適合 DQB1*06：02 的結(jié)合槽）。

國內(nèi)H1N1流感大流行后的幾個月內(nèi)，NT1新發(fā)病例增加了三倍，可能是由H1N1流感感染本身引發(fā)的，因為當(dāng)時國內(nèi)的流感疫苗接種率非常低（Han, F. et al. Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China. Ann. Neurol. 70, 410–417 (2011).）。

對流感有反應(yīng)的CD4 + T細胞可能與MHC II類分子提呈的食欲素肽發(fā)生交叉反應(yīng)。

自身免疫反應(yīng)的靶點

目前的研究，食欲素肽是最可能的靶點。產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元是NT1中唯一已知缺失的神經(jīng)細胞，它們不產(chǎn)生任何其他獨特的蛋白質(zhì)。

食欲素僅在下丘腦中產(chǎn)生。下丘腦中食欲素神經(jīng)元的丟失，可以解釋嗜睡癥的臨床表現(xiàn)。

也有研究提出其他自身免疫靶點，包括 OX2R 和TRIB2，但 OX2R 和 TRIB2 在大腦中廣泛表達，沒有證據(jù)表明除了在 NT1 中產(chǎn)生食欲素的細胞外，會有其他細胞會丟失。

“殺死”食欲素神經(jīng)元

CD4+細胞雖然不會直接破壞食欲素神經(jīng)元，但它們可以釋放細胞因子，從而刺激CD8 + T細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞對食欲素神經(jīng)元攻擊。

此外對于自身抗體是否參與嗜睡癥也有一些研究。例如下列個研究：

例1Deloumeau, A. et al. Increased immune complexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy. PLOS ONE 5, e13320 (2010)；

例2Tanaka, S. et al. Anti-Tribbles pseudokinase 2 (TRIB2)- immunization modulates hypocretin/orexin neuronal functions. Sleep 40, zsw036 (2017)。

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