卵巢癌號稱女性的“沉默殺手”，在女性惡性腫瘤中病死率居首位。盡管近年來隨著新型分子靶向藥物和免疫治療的發(fā)展為諸多惡性腫瘤如肺癌、肝癌和淋巴瘤等帶來了希望，但晚期卵巢癌5年生存率仍長期徘徊在30%。目前，晚期不可切的新診斷卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍然是含鉑新輔助化療加手術(shù)。然而以鉑類為主的新輔助化療存在早期治療響應(yīng)較高，但后期易耐藥的問題，最終并未改善患者預(yù)后。
2024年7月5日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院馬丁院士、高慶蕾教授、方勇教授團隊及美國德克薩斯大學(xué)M.D. Anderson癌癥中心梁晗教授團隊合作，在國際頂尖期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-Deficient Tumors 的研究論文。
作為婦科腫瘤領(lǐng)域的首篇頂刊論文，該研究首次基于前瞻性臨床試驗的多組學(xué)數(shù)據(jù)揭示了同源重組修復(fù)缺陷（HRD）和同源重組修復(fù)完整（HRP）卵巢癌的腫瘤微環(huán)境差異，闡明了PARP抑制劑（niraparib，尼拉帕利）及化療如何重塑腫瘤微環(huán)境，并為HRD卵巢癌這樣一類對PD1/PD-L1療效欠佳的“冷腫瘤”提供了免疫治療新靶點和聯(lián)合用藥方案。
該研究發(fā)現(xiàn)，相較于HRP卵巢癌，HRD卵巢癌組織中干擾素（IFN）相關(guān)通路異常富集使免疫微環(huán)境更加活化，但受免疫抑制性效應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（eTreg）負(fù)性調(diào)控而形成“冷腫瘤”。當(dāng)HRD卵巢癌接受尼拉帕利治療或者化療后eTreg比例顯著降低，且這一變化與腫瘤負(fù)荷（CA125）下降密切相關(guān)。靶向清除eTreg能顯著增敏尼拉帕利對小鼠HRD腫瘤的遏制。這些發(fā)現(xiàn)將為HRD腫瘤提供新的免疫治療靶點，靶向HRD“冷腫瘤”實現(xiàn)由“冷”變“熱”提供有效免疫治療方案，也為增強PARP抑制劑療效，改善HRD腫瘤患者的預(yù)后帶來新的希望。
基因組的高度不穩(wěn)定是卵巢癌尤其是最難治的高級別漿液性卵巢癌的分子特征，常伴有BRCA1/2突變，導(dǎo)致HRD，但同時也為基于合成致死原理的PARP抑制劑治療帶來新的契機。
同濟醫(yī)院高慶蕾教授團隊開創(chuàng)性的發(fā)起了一項新輔助PARP抑制劑尼拉帕利口服單藥治療HRD晚期高級別漿液性卵巢癌的前瞻性、多中心、Ⅱ期臨床試驗（NANT, NCT04507841），探討尼拉帕利在新輔助階段的療效和安全性。該臨床試驗為全面深入解析HRD與HRP卵巢癌腫瘤微環(huán)境差異及PARP抑制劑治療如何重塑腫瘤微環(huán)境的研究奠定了堅實基礎(chǔ)。
研究基于NANT臨床試驗得天獨厚的優(yōu)勢，收集尼拉帕利單藥治療和含鉑化療前后配對的卵巢癌組織和血液標(biāo)本，并通過臨床HRD檢測，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，單細(xì)胞T淋巴細(xì)胞受體序列測序，組織和血樣T細(xì)胞受體序列測序并結(jié)合熒光多色免疫組化和多色流式探究發(fā)現(xiàn)：
1）HRD陽性卵巢癌的免疫微環(huán)境相對更活化，特別是增殖型和IFN反應(yīng)性CD4/8+T淋巴細(xì)胞比例增高；
2）IFN反應(yīng)性腫瘤細(xì)胞比例與eTreg比例正相關(guān)，其機制與腫瘤細(xì)胞中IFN-MHCⅡ通路相關(guān)；
3）HRD陽性腫瘤受eTreg負(fù)性調(diào)控，而尼拉帕利和鉑類藥物化療都能顯著逆轉(zhuǎn)該負(fù)性調(diào)控，導(dǎo)致腫瘤整體負(fù)荷下降（CA125水平降低）。
為探討聯(lián)合靶向eTreg能否增敏尼拉帕利治療，團隊構(gòu)建了多種小鼠HRD腫瘤模型進行驗證。CCR8是eTreg的特異性標(biāo)志物之一。
研究團隊?wèi)?yīng)用再鼎醫(yī)藥（上海）有限公司提供的人源化CCR8單克隆抗體（ZL-1218）靶向清除eTreg。在CCR8人源化小鼠原位荷載基因編輯小鼠的HRD卵巢癌ID8模型中，靶向eTreg聯(lián)合尼拉帕利的抑瘤效應(yīng)顯著優(yōu)于尼拉帕利單藥治療，且治療效應(yīng)與eTreg比例下調(diào)相關(guān)，這一結(jié)論在小鼠HRD乳腺癌模型中同樣得到驗證。同時，CD25單克隆抗體清除Treg也能增強尼拉帕利的抑瘤效應(yīng)。因此，該研究證實了聯(lián)合靶向eTreg治療與尼拉帕利的聯(lián)合抑瘤效應(yīng)，為卵巢癌精準(zhǔn)治療提供了新的靶向免治療方案。
PARP抑制劑全球應(yīng)用于臨床已有十年，研究首次從臨床角度解析了PARP抑制劑如何重塑卵巢癌微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)了卵巢癌免疫治療的新靶點eTreg，為未來卵巢癌的精準(zhǔn)治療和微環(huán)境研究開辟了新的方向。
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