解碼下一代爆款藥的命門(mén)

       患者依從性被藥物研發(fā)廠(chǎng)商放到愈來(lái)愈重要的位置，這一考量現(xiàn)正在加速藥物迭代。

       糖尿病DPP4小分子抑制劑口服藥物，從第一代維格列汀的一天服用兩次到武田的曲格列汀一周一次，再到海思科的考格列汀兩周服用一次。

       高血脂癥治療藥物，從小分子他汀類(lèi)藥物一天一次，到大分子PCSK9抗體2-4周注射一次，再到小核酸藥物6個(gè)月注射一次。

       不局限于代謝領(lǐng)域，自免領(lǐng)域藥物的迭代也在加速。大熱靶點(diǎn)IL-4Rα的度普利尤單抗以良好有效性、安全性和兩周注射一次的便捷性，沖擊全球藥品前三的寶座，但后續(xù)3個(gè)月乃至6個(gè)月注射一次的長(zhǎng)效抗體已經(jīng)在驗(yàn)證性臨床的路上。

       藥物革命來(lái)得迅速而兇猛，尤其是不致命的慢病領(lǐng)域，患者對(duì)于藥物的便捷性要求越來(lái)越高，口服迭代注射（如GLP-1）、靜脈改良皮下、注射&口服長(zhǎng)效化均為未來(lái)潛力巨大的藥物改良研發(fā)潛力方向。

       急需改良劑型不僅涵蓋代謝、自免這樣的慢病領(lǐng)域，眼科疾病領(lǐng)域同樣迫在眉睫。

       01

       眼科致盲疾病注射方式急需改變

       盡管我們看到，如屈光不正、白內(nèi)障等眼科常見(jiàn)疾病均可通過(guò)非侵入式給藥、手術(shù)治療方式來(lái)得到延緩和控制，但在青光眼、黃斑變性為代表的大大小小致盲眼病中，不僅部分領(lǐng)域治療用藥匱乏，而且現(xiàn)有藥物的患者依從性較低，仍然具備較大未滿(mǎn)足的臨床需求。

       尤其是全球第三大致盲眼病黃斑變性（AMD），這是一種年齡高度相關(guān)性疾病（老年人致盲主要原因），全球患者近2億人，并且其是一種不可逆的致盲性疾病，目前沒(méi)有治愈方法。

       目前，眼內(nèi)注射抗VEGF藥物作為一線(xiàn)治療方案，但只能穩(wěn)定病程和一定程度提升患者視功能。

       濕性AMD應(yīng)用抗VEGF藥物治療需要采用玻璃體腔注射的方式將藥物輸送到眼底（從白眼球進(jìn)針，將藥物注射到眼球內(nèi)），這種方式必須在醫(yī)院完成，首次治療需要連續(xù)幾個(gè)月到院內(nèi)注射，針對(duì)中老年患者而言依從性較差，長(zhǎng)期難以堅(jiān)持。

       另外，玻璃體腔注射亦可能出現(xiàn)眼內(nèi)出血，視網(wǎng)膜脫離，眼內(nèi)感染，繼發(fā)性青光眼，晶狀體醫(yī)源性損傷等副作用事件。

       眼內(nèi)注射抗VEGF藥物目前誕生了阿柏西普、雷珠單抗等重磅炸彈，注射頻率均為前三個(gè)月每月一次&之后每三個(gè)月注射一次，銷(xiāo)售峰值分別達(dá)到96.47億美元、43億美元。

       如羅氏的雙抗Vabysmo，就完全吃到了眼科藥物注射長(zhǎng)效化的“改良紅利”，其TENAYA、LUCERNE兩項(xiàng)三期研究證據(jù)顯示，80%接受Vabysmo的nAMD患者能夠?qū)崿F(xiàn)每3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間間隔的注射給藥，這相比阿柏西普、雷珠單抗有著更長(zhǎng)的注射治療間隔，用藥依從性更好。

       這也促使了Vabysmo快速放量及大賣(mài)，2022年初獲得FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)，當(dāng)年就實(shí)現(xiàn)了6.19億美元銷(xiāo)售額，2023年收入更是增長(zhǎng)至27億美元。

       這便是改良迭代臨床急需藥物品種的魅力所在。

       02

       延長(zhǎng)半衰期和改良劑型，小核酸藥物先行

       眾多的藥物研發(fā)廠(chǎng)商正在為提升AMD患者更長(zhǎng)的給藥間隔而努力，更有甚者要顛覆現(xiàn)有的玻璃體注射方式，這類(lèi)選手都有共同的特點(diǎn)，便是小核酸技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)者。

       延長(zhǎng)藥物半衰期恰恰是小核酸藥物的突出優(yōu)點(diǎn)之一，目前經(jīng)穩(wěn)定化修飾的小核酸藥物可通過(guò)調(diào)控mRNA抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)更持久療效、更少的給藥頻次。如諾華的長(zhǎng)效降脂藥Inclisiran已經(jīng)可實(shí)現(xiàn)半年一次的給藥頻率，這對(duì)于大量疾病領(lǐng)域的治療有著巨大臨床價(jià)值。

       4D Molecular Therapeutics的基因療法4D-150率先對(duì)6個(gè)月AMD注射治療發(fā)起挑戰(zhàn)。

       4D-150由公司定制和進(jìn)化的玻璃體內(nèi)載體R100和表達(dá)Afliberept（阿柏西普）和VEGF-C抑制RNAi的轉(zhuǎn)基因盒組成，這種雙轉(zhuǎn)基因有效載荷可抑制驅(qū)動(dòng)濕性AMD和DME的VEGF血管生成家族的四個(gè)成員：VEGF A、B、C和PlGF。

       在今年初公布的二期PRISM研究數(shù)據(jù)顯示，既往接受過(guò)治療（過(guò)去一年接受超過(guò)6次VEGF眼內(nèi)注射）、疾病活動(dòng)度嚴(yán)重的濕性AMD患者中，高劑量組84%的患者只注射了0次或1次，63%的患者在接受治療后的24周內(nèi)無(wú)需補(bǔ)充注射阿柏西普；低劑量組90%的患者只注射了0次或1次，50%的患者在接受治療后的24周內(nèi)無(wú)需補(bǔ)充注射阿柏西普。

       這意味著高劑量4D-150和低劑量4D-150分別使患者阿柏西普年注射分別減少了89%、85%。

       在安全性方面，長(zhǎng)達(dá)48周的隨訪(fǎng)評(píng)估中，接受4D-150治療患者未觀(guān)察到明顯的炎癥，所有患者都成功地停用了局部皮質(zhì)類(lèi)固醇，安全性和耐受性良好。

       在濕性AMD的長(zhǎng)效小核酸藥物研發(fā)競(jìng)賽中，另一家隱隱與4D Molecular Therapeutics形成“分庭抗禮”之勢(shì)的，是Biotech公司Adverum Biotechnologies。

       Adverum旗下有一款Lxo-vec，其利用專(zhuān)有載體衣殼AAV.7m8，在專(zhuān)有表達(dá)盒的控制下攜帶阿柏西普編碼序列。

       今年最新公布的Lxo-vec二期LUNA試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，低劑量組和高劑量組濕性AMD患者每年注射抗VEGF分別平均減少94%和90%。分別有85%和68%患者在26周內(nèi)沒(méi)有接受補(bǔ)充注射。

       安全性方面，初步公布的數(shù)據(jù)中總體耐受性良好，而過(guò)去公布的Lxo-vec一期長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示：眼部不良事件（AE）均為輕度（80%）至中度（20%）。

       當(dāng)然，投資者也需要警惕小核酸藥物作為全新治療技術(shù)帶來(lái)的臨床風(fēng)險(xiǎn)，4D Molecular Therapeutics和Adverum Biotechnologies都曾經(jīng)因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而暫停掉臨床的經(jīng)歷，前者是4D-310基因療法治療法布里病心肌病的臨床，后者便是Lxo-vec治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑水腫（DME）的臨床。

       03

       非基因療法的另辟蹊徑

       在非基因療法層面，在A(yíng)MD長(zhǎng)效治療藥物領(lǐng)域目前取得最引人注目臨床數(shù)據(jù)的管線(xiàn)莫過(guò)于貝達(dá)藥業(yè)和Eyepoint合作的EYP-1901。

       EYP-1901可以理解為一種新型給藥技術(shù)Durasert ETM和藥物伏羅尼布的結(jié)合，通過(guò)在眼部持續(xù)釋放活性成分伏羅尼布，進(jìn)而阻斷所有VEGF亞型，以達(dá)到治療AMD、延長(zhǎng)抗VEGF注射治療周期和提升患者依從性的目的，實(shí)際上與小核酸療法有“異曲同工”之妙。

       伏羅尼布是新一代VEGFR/血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）抑制劑，間歇地抑制VEGFR/PDGFR以達(dá)到有效抑制血管生成的作用，其片劑已在國(guó)內(nèi)上市，用于治療腎癌。

       Eyepoint的新型給藥技術(shù)Durasert包括一種生物可降解的基質(zhì)，在玻璃體內(nèi)注射給藥后隨著時(shí)間的推移能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期藥物釋放，有效期可長(zhǎng)達(dá)3年。據(jù)悉，4種美國(guó)FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品已采用該技術(shù)，并安全地在數(shù)千名患者眼中注射給藥。

       2023年底，Eyepoint公布的EYP-1901治療AMD二期臨床數(shù)據(jù)（既往治療過(guò)的濕性AMD患者）顯示，在療效上其2mg和3mg劑量組與阿柏西普對(duì)照均達(dá)到了非劣性，同時(shí)2mg和3mg劑量組分別減少了89%和85%的患者治療負(fù)擔(dān)，分別有65%和64%患者眼睛在六個(gè)月內(nèi)沒(méi)有服用補(bǔ)充劑。

       在藥物安全性層面，安全性與耐受性良好，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的眼部或全身性嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，試驗(yàn)中患者停藥率約4%。

       EYP-1901作為非基因療法，在wAMD療效、安全性和患者負(fù)擔(dān)降低層面的潛力絲毫不輸于基因療法，這彰顯了該款藥物在設(shè)計(jì)上的“另辟蹊徑”和“巨大的市場(chǎng)潛力”。

       結(jié)語(yǔ)：目前看來(lái)，長(zhǎng)效眼科藥物以及長(zhǎng)效自免、代謝類(lèi)藥物的聚焦研發(fā)策略是未來(lái)全球很長(zhǎng)一段時(shí)間取得超額收益的研發(fā)路線(xiàn)之一，至少目前已經(jīng)涌現(xiàn)了一批股價(jià)股價(jià)巨大正反饋的Biotech，包括Apogee、4D Molecular、Alnylam等等。