研究表明，一種存在于早期胚胎中的能性和再生干細(xì)胞——原始內(nèi)胚層（Primitive Endoderm，PrE），可以在分離后自行產(chǎn)生胚胎，這一突破性發(fā)現(xiàn)或?qū)⒊蔀橹委熑祟?lèi)不孕不育的關(guān)鍵，有助于開(kāi)發(fā)出更成功的“試管嬰兒”等生育治療方式。
繁衍生育，是自然界生物的本性之一。事實(shí)上，受孕是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。首先，精子必須在輸卵管處與卵子完成受精作用，然后受精卵開(kāi)始分裂，大約五天后，受精卵變成囊胚并植入子宮，并最終發(fā)育成胎兒。
然而，現(xiàn)在隨著環(huán)境污染、作息紊亂和生活壓力的增加等因素，精子和卵子的質(zhì)量受到各種因素的影響，自然生育正在變得越來(lái)越困難。因此，越來(lái)越多的人不得不尋求輔助生育治療的幫助，但治療的成功率仍然很低，僅為20%-30%，并且具體取決于女性的年齡和生育能力。
近日，丹麥哥本哈根大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)表了題為：The primitive endoderm supports lineage plasticity to enable regulative development（原始內(nèi)胚層支持譜系可塑性，使調(diào)控發(fā)育成為可能）的研究論文。
該研究表明，一種存在于早期胚胎中的能性和再生干細(xì)胞——原始內(nèi)胚層（Primitive Endoderm，PrE），可以在分離后自行產(chǎn)生胚胎，這一突破性發(fā)現(xiàn)或?qū)⒊蔀橹委熑祟?lèi)不孕不育的關(guān)鍵，有助于開(kāi)發(fā)出更成功的“試管嬰兒”等生育治療方式。
早期胚胎中的細(xì)胞具有適應(yīng)和調(diào)節(jié)其命運(yùn)以應(yīng)對(duì)擾動(dòng)的非凡能力，這種特征被稱(chēng)為可塑性，使細(xì)胞能夠改變其分化軌跡，是發(fā)育調(diào)控的重要標(biāo)志。此前的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎中，2細(xì)胞階段的卵裂球在分離后能獨(dú)自發(fā)育成完整個(gè)體，但此后隨著發(fā)育的進(jìn)行，每個(gè)卵裂球的發(fā)育潛力逐漸受到限制。
值得一提的是，囊胚的形成伴隨著成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（FGF/ERK）介導(dǎo)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）細(xì)胞向外胚層（Epi）的分化，外胚層產(chǎn)生胚胎本身或胚外原始內(nèi)胚層（PrE，也稱(chēng)為下胚層），后者隨后形成頂胚層（PE）和內(nèi)臟內(nèi)胚層（VE）。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將研究重點(diǎn)聚焦于原始內(nèi)胚層，這些細(xì)胞通常只能為正常胚胎提供營(yíng)養(yǎng)和支持，屬于輔助胚胎生長(zhǎng)的“外圍細(xì)胞”。然而，研究團(tuán)隊(duì)驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將來(lái)自小鼠胚胎中的原始內(nèi)胚層的干細(xì)胞分離出來(lái)并在培養(yǎng)皿中單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)，這些細(xì)胞以非常高的效率形成“胚芽樣”的重組胚胎。
E3.5 PrE在擾動(dòng)后具有重建胚胎和胚胎外譜系的能力
原始內(nèi)胚層保持比外胚層更長(zhǎng)的可塑性窗口期，并且在正常發(fā)育過(guò)程中，可以觀察到原始內(nèi)胚層向外胚層轉(zhuǎn)換的細(xì)胞命運(yùn)改變。原始內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源于初始胚胎干細(xì)胞（ESC），可以在LIF、Wnt和TGF-β信號(hào)的支持下擴(kuò)增為初始胚外內(nèi)胚層（nEnd）。
研究團(tuán)隊(duì)使用nEnd在體外重現(xiàn)了這種可塑性，并證明了在nEnd中表達(dá)OCT4的細(xì)胞群在體外單獨(dú)培養(yǎng)的情況下有能力形成外胚層（Epi）和滋養(yǎng)外胚層（TE），進(jìn)而生成一個(gè)重組胚胎模型。
表達(dá)OCT4的nEnd細(xì)胞群有能力分化成外胚層（Epi）和滋養(yǎng)外胚層（TE）
進(jìn)一步研究表明，原始內(nèi)胚層的可塑性由被JAK/STAT信號(hào)、OCT4和一組多能性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的持續(xù)表達(dá)所抑制，這些轉(zhuǎn)錄因子保護(hù)了一個(gè)有利于多譜系分化的增強(qiáng)子景觀。其中，OCT4是這一過(guò)程的關(guān)鍵，這一細(xì)胞因子正是著名的誘導(dǎo)iPSC的“山中因子”之一，它不僅可以支持細(xì)胞多能性，還處于控制可塑性的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中心。
“山中因子”是由諾獎(jiǎng)得主山中伸彌發(fā)現(xiàn)的一組轉(zhuǎn)錄因子，包括OCT4、SOX2、KIF4和cMyc，這些因子能夠誘導(dǎo)細(xì)胞重編程為iPSC。
OCT4調(diào)控nEnd的可塑性
論文通訊作者 Joshua Brickman 教授表示，囊胚發(fā)育的最后一步是形成原始內(nèi)胚層，原始內(nèi)胚層會(huì)以某種方式“記住”如何創(chuàng)造一個(gè)完整的胚胎，如果把原始內(nèi)胚層分離出來(lái)，那么它就會(huì)自己生成一個(gè)新的胚胎。
研究模式圖
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)了一種原本用于輔助胚胎發(fā)育的細(xì)胞群——原始內(nèi)胚層，將其分離后單獨(dú)培養(yǎng)，可以自行生成“胚芽樣”的重組胚胎，并揭示了其背后的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)表明，原始內(nèi)胚層缺陷可能是導(dǎo)致女性懷孕困難的原因之一，因?yàn)樗粌H為胚胎發(fā)育提供營(yíng)養(yǎng)支持，還可能在修復(fù)發(fā)育損傷方面發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于改善目前對(duì)不孕癥的治療可能特別重要，并啟示全新生育療法的開(kāi)發(fā)，
肖女士
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