近月以來，ADC的交易似乎有所冷卻。
繼HER2、Trop2、B7H3等熱門靶點(diǎn)的研發(fā)和BD浪潮之后，全球的研發(fā)者都在極力的尋找下一個(gè)“可成大事”的ADC靶點(diǎn)，PTK7似乎成為了投資者目力可及范圍內(nèi)的下一個(gè)熱門選項(xiàng)。6月18日，Day One Biopharmaceuticals宣布與麥科思生物達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，以“5500萬美元首付+11.52億美元潛在里程碑+銷售分成”條件的代價(jià)獲得PTK7 ADC產(chǎn)品MTX-13大中華區(qū)以外的全球權(quán)益。
盡管Day One公司體量并不大，但依舊是在美擁有商業(yè)化產(chǎn)品的Biotech。今年以來，普方生物、科倫博泰的PTK7 ADC陸續(xù)進(jìn)入臨床階段，為PTK7 ADC賽道增加了更多的競爭色彩。
01 PTK7靶點(diǎn)的潛力
蛋白酪氨酸激酶7（PTK7），又叫結(jié)腸癌激酶4（CCK4），其最早在結(jié)腸癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其不僅是一種無活性受體酪氨酸激酶（缺乏催化活性的假激酶），也是一種多功能調(diào)節(jié)因子。PTK7除了在胚胎發(fā)生和干細(xì)胞功能中具有重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤有關(guān)，且與患者預(yù)后差有關(guān)。
（PTK7的結(jié)構(gòu)）
眾所周知，Wnt信號(hào)通路是廣泛存在于多細(xì)胞真核生物中的一條高度保守的信號(hào)通路，不僅在胚胎發(fā)育過程中起到重要作用，而且與許多人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展也具有密切關(guān)系。
雖然PTK7的促腫瘤機(jī)制尚未明確，但目前研究者傾向于認(rèn)為PTK7在VEGF信號(hào)通路、非經(jīng)典和經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中的分子開關(guān)功能起到了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)、侵襲與存活和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成和腫瘤細(xì)胞的增殖等作用。
例如非經(jīng)典Wnt通路中，PTK7可激活非經(jīng)典Wnt通路，有利于β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)腫瘤的生長。再例如在Semaphorin/Plexin和血管內(nèi)皮生長因子信號(hào)通路中，PTK7/Otk參與該通路的共同受體功能，PlexinAl與血管內(nèi)皮生長因子-2形成一個(gè)可以抑制或刺激細(xì)胞遷移起調(diào)節(jié)作用；PTK7/血管內(nèi)皮生長因子-1可以促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成。
另外，PTK7具備優(yōu)異抗腫瘤靶點(diǎn)的大部分特質(zhì)。
PTK7在正常上皮、內(nèi)皮和造血組織中普遍低水平表達(dá)，在大多數(shù)正常組織中保持陰性。
并且有研究表明，PTK7在至少三種腫瘤類型（三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌）mRNA水平顯著提升，當(dāng)然其過表達(dá)往往與不良預(yù)后相關(guān)。值得注意的是，PTK7在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中的表達(dá)率非常高，可達(dá)50%以上。
PTK7靶點(diǎn)特性，使得其相關(guān)管線具備抗腫瘤新型藥物的潛力，尤其是PTK7在乳腺癌和肺癌這樣大瘤種上的成藥潛力，必定會(huì)讓不少的制藥企業(yè)趨之若鶩。
02 MNC先后折戟
在某種程度上可以說，PTK7是一個(gè)“起死回生”的靶點(diǎn)。目前從全球范圍看，針對PTK7靶點(diǎn)最早進(jìn)入臨床階段的分子是一款A(yù)DC管線Cofetuzumab Pelidotin，早在2014年底就開啟了一期臨床。
Cofetuzumab Pelidotin的原研廠商是Stemcentrx，其先后在2016年1月與輝瑞達(dá)成合作共同開發(fā)Cofetuzumab Pelidotin，隨后在2016年4月以102億美元的對價(jià)收購Stemcentrx（20億美金現(xiàn)金+38億美金股票+40億美金里程碑及Stemcentrx手上4億美金分派給股東）。可惜的是，隨著艾伯維在2023年8月官網(wǎng)管線更新時(shí)抹去了Cofetuzumab Pelidotin，以及輝瑞在2個(gè)月后宣布終止Cofetuzumab Pelidotin的后續(xù)開發(fā)，這一First in class的PTK7 ADC先驅(qū)管線正式宣告失敗。
Cofetuzumab Pelidotin為何會(huì)失?。?/strong>
Cofetuzumab Pelidotin由PTK7靶向的人源化單克隆抗體h6M24、Linker可切割纈氨酸-瓜氨酸和Payload微管抑制劑Aur010組成，DAR值為4。后視鏡角度來看，第一代ADC偶聯(lián)技術(shù)往往均一性較差帶來很多安全性問題，而采用纈氨酸-瓜氨酸連接子是當(dāng)下臨床最常用的肽連接子，缺點(diǎn)是往往會(huì)帶來嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少劑量限制的毒性；當(dāng)然，抗體對靶點(diǎn)的親和力以及Payload的選擇也在影響ADC的療效。真正讓Cofetuzumab Pelidotin停下腳步的，是一期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)出不高的療效和較高的毒性。
2018年ASCO大會(huì)，Cofetuzumab pelidotin首次亮相的一期臨床數(shù)據(jù)顯示：在每3周和每2周給藥組中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，在所有可評估的劑量水平中，卵巢癌患者的ORRs分別為27%和26%，NSCLC為16%和33%，TNBC為21%（每3周方案），尤其對PTK7中高表達(dá)的患者人群抗腫瘤活性更好。安全性方面，無論是每3周和每2周給藥，Cofetuzumab pelidotin治療組患者出現(xiàn)了極高的三級不良反應(yīng)率，數(shù)值高達(dá)70%。同時(shí)，由于一期臨床中有兩名患者在每三周給藥最高劑量出現(xiàn)3級頭痛和疲勞，不得不將二期的推薦最高劑量從3.7mg/kg降至2.8mg/kg。
輝瑞并不是沒有想過再“搶救一下”Cofetuzumab pelidotin。在Cofetuzumab Pelidotin與PI3K/mTOR抑制劑Gedatolisib聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性TNBC的一期臨床中，16個(gè)可評估患者的ORR為16.7%，同時(shí)出現(xiàn)較大范圍的厭食癥和惡心不良反應(yīng)；
2023年ESMO大會(huì)上，Cofetuzumab Pelidotin針對NSCLC臨床1b期初步數(shù)據(jù)顯示：56位可評估NSCLC患者總體ORR僅有19.6%。在兩大癌種初步臨床探索后的ORR不及預(yù)期，以及在新一代ADC分子競爭下，放棄Cofetuzumab Pelidotin無疑是明智的。
03 PTK7 ADC的后浪
國內(nèi)的PTK7 ADC后浪玩家并不在少數(shù)，并且有各自的特點(diǎn)。以最新授權(quán)出海的麥科思生物MTX-13為例，其采用了自主開發(fā)的中高親和力，同時(shí)搭配了新型高親水性Linker連接子T-moiety和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，該分子具有高滲透率和強(qiáng)旁觀者效應(yīng)，藥物抗體比（DAR）為8。
可以從一些細(xì)節(jié)看到，MTX-13在臨床前研究中對多種實(shí)體瘤都展現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤活性，并且在靈長類動(dòng)物體內(nèi)MTX-13最高非嚴(yán)重毒性劑量(HNSTD)≥30 mg/kg，展現(xiàn)出遠(yuǎn)超Cofetuzumab Pelidotin的潛力。
全球PTK7單抗ADC尚未成藥驗(yàn)證，國產(chǎn)“PTK7+X”雙抗ADC已來。
百奧賽圖開發(fā)了一款PTK7/TROP2全人雙抗ADC藥物BCG033，由于PTK7和TROP2均在三陰乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)實(shí)體瘤中高表達(dá)，從機(jī)理上可能潛在的抗腫瘤活性更強(qiáng)。另外再臨床前研究中，BCG033在TNBC CDX和BC PDX體內(nèi)模型中均顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
在眾多國產(chǎn)PTK7 ADC分子中，進(jìn)度最快的是被Genmab收購的普方生物PRO1107，今年2月PRO1107就已經(jīng)在美國推進(jìn)至臨床1/2期研究。PRO1107采用了普方生物自主親水可裂解Linker，并且載荷搭配了MMAE微管蛋白抑制劑，DAR值為8。
結(jié)語：Trop2 ADC的火熱還在持續(xù)，但部分管線關(guān)鍵臨床接連的不及預(yù)期，也給了全新的ADC靶點(diǎn)一些機(jī)會(huì)，尤其是可匹配諸如乳腺癌、肺癌這樣的大適應(yīng)癥領(lǐng)域中的未滿足需求，PTK7顯然是一個(gè)潛力靶點(diǎn)。
PTK7 ADC賽道的下一個(gè)BD，或許很快就會(huì)到來。
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