BMS的ADC版圖：差異化布局雙抗ADC

       自2019年收購新基以來，百時(shí)美施貴寶（BMS）曾連續(xù)三年在腫瘤領(lǐng)域位居全球制藥巨頭榜首。但2023年，BMS丟掉了這一桂冠。

       近幾年，BMS成熟的抗腫瘤藥市場表現(xiàn)進(jìn)入放緩階段，血液腫瘤明星藥物Revlimid在失去了市場獨(dú)占權(quán)后，去年的銷售額下滑了39%；CAR-T療法Abecma遭遇激烈市場競爭，銷售額開始下降；PD-1單抗Opdivo（O藥，納武利尤單抗）在2023年銷售額雖然突破了百億美元，但距離默沙東的Keytruda （帕博利珠單抗，K藥）的250億美元差距甚遠(yuǎn)。

       為尋求腫瘤業(yè)務(wù)的新增長點(diǎn)，BMS加速布局新型藥物，涵蓋靶向蛋白降解劑、細(xì)胞療法、核藥、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。其中，ADC因其良好的療效和潛力，成為BMS的重點(diǎn)關(guān)注對象。

       合作與并購，快速豐富ADC管線

       作為ADC賽道的后來者，BMS采取了積極的合作與收購策略。

       2021年以來，BMS先后與衛(wèi)材、Tubulis、Orum公司達(dá)成合作，獲得了FRα ADC藥物MORAb-202、CD33-GSPT1 ADC藥物ORM-6151以及P5偶聯(lián)ADC平臺授權(quán)。又通過收購Turning Point，獲得了禮新醫(yī)藥的CLDN18.2 ADC藥物L(fēng)M-302。2023年12月BMS再次震驚市場，與百利天恒就BL-B01D1達(dá)成84億美元合作，差異化布局雙抗ADC賽道。

 
表1. BMS在ADC領(lǐng)域的交易匯總

資料來源：博藥根據(jù)企業(yè)公開信息整理

       MORAb-202

       2021年6月，BMS與衛(wèi)材達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化FRα ADC產(chǎn)品MORAb-202，BMS支付了6.5億美元的前期付款、潛在24.5億美元的里程碑付款。

       MORAb-202由衛(wèi)材研發(fā)的FRα抗體farletuzumab和微管抑制劑艾日布林（eribulin）通過組織蛋白酶-B（CathepsinB）可切割接頭偶聯(lián)而成，DAR為4.0。它的獨(dú)特之處在于有效載荷艾日布林具有多重功能，可以增加ADC旁觀者效應(yīng)。

       目前，F(xiàn)Rα靶向ADC僅有ImmunoGen公司（已被艾伯維收購）的Elahere（mirvetuximab soravtansine; 索米妥昔單抗）獲批上市，治療FRα高表達(dá)、對含鉑療法耐藥的經(jīng)治晚期卵巢癌患者。MORAb-202正在進(jìn)行臨床Ⅱ期研究，適應(yīng)癥包括腹膜癌、輸卵管癌、子宮漿液性癌，有望成為FRα賽道的第二款A(yù)DC產(chǎn)品。

       LM-302

       2022年6月，BMS耗資41億美元收購Turning Point公司，除了獲得ROS1靶點(diǎn)明星產(chǎn)品repotrectinib，還將其從禮新藥業(yè)引進(jìn)的LM-302（TPX-4589）在除大中華區(qū)和韓國外的全球權(quán)益也收入囊中。

 
       Claudin 18.2（CLDN 18.2） 在胃癌等消化道腫瘤中高表達(dá)或異位激活，被視為抗腫瘤的新興靶標(biāo)。2024年3月，安斯泰來的Zolbetuximab（IMAB362）在日本批準(zhǔn)上市，成為全球首款獲批上市的 Claudin 18.2 抗體。但目前尚無CLDN 18.2靶向ADC藥物獲批上市。
LM-302是一款Claudin 18.2靶向ADC藥物，由禮新醫(yī)藥基于獨(dú)家多次跨膜蛋白抗體發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的Claudin 18.2 特異性抗體、可裂解連接子，以及毒素載荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)組成。目前該藥已啟動 Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于治療 CLDN18.2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌，處于Claudin 18.2靶向ADC賽道第一梯隊(duì)。

       ORM-6151

       2023年11月，BMS與Orum公司達(dá)成合作，引進(jìn)一款在研潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)蛋白質(zhì)降解劑項(xiàng)目ORM-6151，BMS支付1億美元預(yù)付款、總交易金額1.8億美元。

       根據(jù)BMS新聞稿，該藥已獲FDA批準(zhǔn)開展治療急性髓性白血病或高危骨髓增生異常綜合癥的1期臨床。

       P5偶聯(lián)ADC平臺

       除了單品引進(jìn)，BMS還與Tubulis達(dá)成ADC技術(shù)平臺合作。

       2023年4月，BMS向Tubulis支付2275萬美元首付款、超10億美元潛在里程碑付款，獲得對Tubulis的專有P5偶聯(lián)平臺和Tubutecan技術(shù)平臺的獨(dú)家訪問權(quán)，以開發(fā)預(yù)定數(shù)量針對實(shí)體瘤的高度差異化ADCs。

       根據(jù)Tubulis官網(wǎng)介紹，公司開發(fā)了一套互補(bǔ)的技術(shù)平臺，用于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新一代的多功能且可定制的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）

       其P5偶聯(lián)ADC技術(shù)平臺可以快速生成兼具穩(wěn)定性和化學(xué)靈活性連接子的ADC，為開發(fā)真正差異化抗體偶聯(lián)藥物提供了機(jī)會：

       ·均一性的DAR8偶聯(lián)比例

       ·化學(xué)靈活性和廣泛的ADC設(shè)計(jì)可能性

       ·新型半胱氨酸選擇性化學(xué)方法

       ·獨(dú)特的穩(wěn)定性和選擇性

圖片來源：Tubulis公司官網(wǎng)

       BMS通過與Tubulis的合作，有望借助其技術(shù)平臺的優(yōu)勢，賦能管線、靶點(diǎn)、適應(yīng)癥的快速擴(kuò)張，實(shí)現(xiàn)彎道超車。

       84億美元，在雙抗ADC領(lǐng)域搶得先機(jī)

       BMS雖然在ADC領(lǐng)域進(jìn)行了多項(xiàng)交易，但比起其他布局ADC多年且已有產(chǎn)品上市的制藥巨頭，BMS作為后來者，還需要更多差異化的管線。

 
       2023年12月，BMS與國內(nèi)藥企百利天恒子公司SystImmune達(dá)成了84億美元總額的BD交易，首付款8億美元，獲得一款EGFR/HER3雙靶點(diǎn)ADC藥物BL-B01D1。這筆交易不僅創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥License-out交易的首付款紀(jì)錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)紀(jì)錄。

 
       根據(jù)協(xié)議，雙方將在美國聯(lián)合開發(fā)并商業(yè)化 BL-B01D1；SystImmune保留中國大陸的獨(dú)家權(quán)益，而百時(shí)美施貴寶將獲得在全球其他市場的獨(dú)家許可。

 
       相較于單抗ADC，雙抗ADC具有諸多優(yōu)點(diǎn)：既能通過雙靶點(diǎn)增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，克服耐藥性，又能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞特異性，減少副作用，而且雙抗ADC產(chǎn)生新的結(jié)合和內(nèi)吞動力學(xué)機(jī)制，能達(dá)到更好的治療效果。

 
       目前全球尚無雙抗ADC獲批上市，進(jìn)入臨床階段的也不過十余個(gè)，進(jìn)展最快的是百利天恒的BL-B01D1和康寧杰瑞的JSKN003。

表2. 部分全球在研ADC項(xiàng)目

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       BL-B01D1是一款潛在的同類首創(chuàng)EGFRxHER3雙抗ADC，其抗體部分采用了百利天恒自研的EGFR/HER3雙抗SI-B001，小分子毒素部分是自研的喜樹堿衍生物Ed-04，并采用AClinker將Ed-04連接到抗體的半胱氨酸位點(diǎn)，DAR值為8，不僅具有旁觀者效應(yīng)，在預(yù)防HER3引起的耐藥性的同時(shí)，還可以針對EGFR依賴腫瘤靶向殺傷。

 
       目前BL-B01D1單藥已在國內(nèi)開展了5個(gè)Ia/Ib期臨床研究，覆蓋16種腫瘤，其中鼻咽癌適應(yīng)癥已處于臨床Ⅲ期階段，非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)。

 
       在美國，BL-B01D1于2023年7月1日獲得美國FDA的批準(zhǔn)開展用于治療復(fù)發(fā)和難治型非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。

 
       在2023ESMO大會上百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細(xì)胞肺癌患者的I期研究結(jié)果：在經(jīng)過大量前線治療的NSCLC，特別是EGFRmutNSCLC中表現(xiàn)出良好的療效，觀察到的毒性被認(rèn)為是可接受的。 
       BMS重金押注BL-B01D1，一舉成為雙抗ADC賽道的領(lǐng)軍者。而且BL-B01D1還有與其PD-1抑制劑O藥聯(lián)用的潛力，進(jìn)一步擴(kuò)大其在腫瘤治療領(lǐng)域的影響力。

       結(jié)語

       在ADC賽道，盡管BMS公司起步較晚，但憑借其積極的合作與收購策略，迅速崛起，如今已擁有多個(gè)處于臨床階段的ADC藥物管線。而且BMS差異化地布局了新一代ADC技術(shù)平臺和雙抗ADC，展現(xiàn)出后來者居上的潛力。

       加之BMS在腫瘤治療領(lǐng)域深厚的研發(fā)與臨床經(jīng)驗(yàn)積累，使其能夠精準(zhǔn)把握市場需求，有望給ADC領(lǐng)域帶來新突破，也為腫瘤患者帶來了新的治療選擇。