素有疫苗界的“愛馬仕”之稱的HPV疫苗，價格終于被打下來了。
近期，據(jù)江蘇政府采購網(wǎng)發(fā)布的二價HPV疫苗采購成交公告，萬泰生物憑借86元/支的價格，成功中標(biāo)2價HPV疫苗的采購項(xiàng)目，一舉將HPV疫苗的價格“打”到百元以下。
2價打“骨折”欲搶奪市場，9價風(fēng)頭正勁不退不讓，HPV疫苗陷入僵局。
01
2價打起“價格戰(zhàn)”
人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗因是首 個被證實(shí)可以預(yù)防癌癥的疫苗而備受關(guān)注，HPV包括多種亞型，其中最常見且高危的是16型和18型，目前已上市的HPV疫苗包括2價、4價和9價（HPV疫苗價數(shù)代表了疫苗針對的亞型數(shù)量），大多涵蓋HPV16和HPV18。
此前，國內(nèi)因9價HPV疫苗供不應(yīng)求和接種年齡的限制，2價HPV疫苗成為主力軍，國內(nèi)獲批的2價HPV疫苗有萬泰生物的馨可寧（2019年12月獲批）、沃森生物的沃澤惠（2022年3月獲批）以及GSK的希瑞適（2016年7月獲批）。
得益于2價HPV疫苗的銷售，2020年至2022年間，萬泰生物和沃森生物的凈利潤都有很大的提升，在2020年至2022年的凈利潤增速均超過100%，2022年萬泰生物的凈利潤達(dá)47.36億元，沃森生物的凈利潤達(dá)到7.29億元。
然而，隨著9價的供應(yīng)量上升以及接種人群的擴(kuò)增等導(dǎo)致2價HPV疫苗銷量大幅度下降，價格戰(zhàn)一觸即發(fā)。
2022年9月，據(jù)福建省政府采購網(wǎng)公示HPV疫苗采購項(xiàng)目結(jié)果，沃森生物的2價HPV疫苗以1.42億元中標(biāo)，購買數(shù)量約58萬支，相當(dāng)于每支價格約為245元，與該項(xiàng)目此前公示的預(yù)算費(fèi)用1.91億元相比，沃森生物此次中標(biāo)降價幅度約34.5%，比當(dāng)年萬泰生物的2價HPV疫苗的定價低了25.53%。
在2023年8月廣東省適齡女生人乳頭瘤病毒疫苗采購中萬泰生物的2價HPV疫苗以單劑價格116元中標(biāo)，降幅接近65%。
今年，萬泰生物的2價HPV疫苗繼續(xù)降價，3月22日，江蘇政府采購網(wǎng)顯示，萬泰生物2價HPV疫苗以單支86元的價格中標(biāo)，共被采購約50萬支。這是截至目前國內(nèi)二價HPV疫苗最低中標(biāo)價，也是首次跌破百元大關(guān)。
相對于9價HPV疫苗，2價HPV疫苗欲以價取勝，獲得一絲生機(jī)。
02
9價即將打破進(jìn)口壟斷
與2價相比，9價預(yù)防的HPV類型更多，因此更受歡迎。目前全球僅有默沙東的9價HPV疫苗佳達(dá)修9（Gardasil 9）獲批上市。
據(jù)默沙東財報顯示，2023年第4季度，佳達(dá)修（Gardasil）/佳達(dá)修9的銷售額增長27%至19億美元，2023年全球銷售額增長29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長33%（圖1）。
圖1 佳達(dá)修/佳達(dá)修9 2021-2023第4季度銷售額
圖片來源：參考文獻(xiàn)3
在國內(nèi)，智飛生物與默沙東簽訂了獨(dú)家代理協(xié)議，并于2023年1月份續(xù)簽了協(xié)議，該協(xié)議總金額超千億元。
除此之外，臨床上有很多在研的國產(chǎn)9價HPV疫苗，其中萬泰生物、康樂衛(wèi)士、瑞科生物、沃森生物、博唯生物等9價HPV疫苗進(jìn)入了臨床3期。
萬泰生物在近期公布的2023年報中表示，其9價HPV疫苗馨可寧3期臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化放大進(jìn)展順利，與默沙東9價HPV疫苗佳達(dá)修9的頭對頭臨床試驗(yàn)結(jié)果于2023年7月公布在《柳葉刀-傳染病》雜志上。
研究結(jié)果顯示：兩組在九個HPV型別中和抗體的陽轉(zhuǎn)率均為100%，9價馨可寧組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率與9價佳達(dá)修組相當(dāng)（42.6%vs 47.3%）（圖2）。
圖2 9價馨可寧組與9價佳達(dá)修組頭對頭試驗(yàn)
圖片來源源：參考文獻(xiàn)4
近期，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示萬泰生物等聯(lián)合登記了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，即在中國18-26周歲女性人群中評價其9價HPV疫苗工藝放大后的免疫原性及安全性的單中心、隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗(yàn)，使得該9價HPV疫苗離上市更近一步。
萬泰生物還表示，其9價HPV疫苗小年齡橋接臨床試驗(yàn)完成入組工作，已完成商業(yè)化生產(chǎn)車間建設(shè)，正在進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化放大生產(chǎn)研究。
不僅如此，康樂衛(wèi)士的9價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）3期臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入病例監(jiān)測階段，并正在進(jìn)行30-36個月訪視。如臨床進(jìn)展順利，預(yù)計在2025年提交9價HPV疫苗的BLA（生物制品許可申請）。
這也意味著今明兩年即將有國產(chǎn)9價HPV疫苗獲批上市，打破進(jìn)口壟斷。
03
如何打破僵局？
目前獲批的HPV疫苗接種次數(shù)以2次、3次為主，萬泰生物的2價HPV疫苗在9-14歲女性只需要接種2針，是國產(chǎn)首 個獲批的HPV疫苗二針法，隨后，2022年3月獲批的沃森生物的二價HPV疫苗沃澤惠在9-14歲女性群體中采用的也是2針接種程序。
與2次、3次接種次數(shù)相比，單劑次接種更方便快捷，更能被人們接受。早在2022年4月，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組召開相關(guān)評估會議后指出，單劑次HPV疫苗可提供可靠保護(hù)作用，與2劑或3劑接種方案效果相當(dāng)，可作為9-20歲年輕女性的HPV疫苗接種方案之一。
2022年12月末，基于SAGE建議，WHO正式更新立場文件指出：單劑次HPV疫苗可以提供與兩劑方案相當(dāng)?shù)某志帽Ｗo(hù)，所以單劑次接種將成為未來發(fā)展趨勢。
對單劑次的開發(fā)，HPV領(lǐng)軍藥企默沙東走在前列，2024年3月13日，默沙東發(fā)布公告稱，計劃對9價HPV疫苗進(jìn)行評估在16—26歲男性和女性中，單劑量方案與已批準(zhǔn)的三劑量方案相比的短期和長期療效以及免疫原性的臨床試驗(yàn)。
目前獲批的9價HPV疫苗可以預(yù)防6、11、16、18、31、33、45、52、58共9種不同亞型的HPV感染，而HPV有很多亞型，其中HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13種基因型列為高危型，與宮頸癌發(fā)生關(guān)系密切，因此人們也繼續(xù)開發(fā)更高價的HPV疫苗，如11、14、15價HPV疫苗等。
與9價HPV疫苗相比，11價HPV疫苗增加了59型和68型，2023年4月，國藥中生生物技術(shù)研究院（新型疫苗國家工程研究中心）研究員李啟明在全國疫苗與健康大會上透露，首 個更高價次的HPV疫苗——11價HPV疫苗近期已完成臨床3期試驗(yàn)入組，是目前進(jìn)展速度最快的高價次HPV疫苗。
2023年8月，神州細(xì)胞/諾寧生物在藥物臨床試驗(yàn)信息公示與登記平臺官網(wǎng)登記了一項(xiàng)重組14價HPV疫苗SCT1000的3期臨床試驗(yàn)，SCT1000是全球首 個進(jìn)入臨床研究階段的14價HPV疫苗。
2024年3月，成大生物與康樂衛(wèi)士合作研發(fā)的“重組15價HPV疫苗(大腸埃希菌)”1期臨床試驗(yàn)正式啟動。
15價HPV疫苗是截至目前全球范圍內(nèi)已上市或已獲得IND批準(zhǔn)的最高價次HPV疫苗。
由此可見，未來HPV疫苗的研發(fā)，以單劑次、更高價為破局關(guān)鍵。
04
結(jié)語
宮頸癌是女性健康的一大殺手。世界衛(wèi)生組織報告數(shù)據(jù)指出，即便在宮頸標(biāo)本細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常的成年女性中，HPV感染率（所有亞型）也高達(dá)12%。
HPV疫苗因是預(yù)防宮頸癌的有效手段而備受歡迎，隨著人們意識的加強(qiáng)，HPV疫苗接種越來越普及，接種的年齡也越來越年輕，而HPV疫苗的研發(fā)競爭也越來越激烈。
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