ADC藥物的二次進(jìn)化

       過去十年，ADC迎來了發(fā)展迅猛的黃金時(shí)代，“萬物皆可偶聯(lián)”也被業(yè)內(nèi)嘗試的不亦樂乎。同時(shí)，基因治療、基因藥物，也正在高光產(chǎn)出，如國談中的天價(jià)藥-諾西那生鈉。

       基于此，很多研究聚焦到“ADC+小核酸”的AOC，以期綜合二者的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)二次進(jìn)化。

       01

       AOC是怎樣的偶聯(lián)？

       AOC，是抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物的簡稱，結(jié)構(gòu)與ADC相似，主要由三部分構(gòu)成：即“載體（抗體）、連接子、小核酸”。AOC通過連接子和偶聯(lián)技術(shù)將抗體和小核酸有效結(jié)合在一起，針對抗體靶向的靶標(biāo)細(xì)胞和寡核苷酸特異性沉默的目標(biāo)基因?qū)崿F(xiàn)聯(lián)合靶向治療，同時(shí)解決小核酸藥物現(xiàn)有的靶向和遞送難題。

       圖1 AOC藥物結(jié)構(gòu)特征舉例

       圖片來源：https://www.dyne-tx.com/our-forcetm-platform/

       有文獻(xiàn)總結(jié)，成功獲得目標(biāo)AOC藥物關(guān)鍵在于以下幾方面：有效載荷的效力、連接子的穩(wěn)定性、偶聯(lián)抗體和有效載荷的偶聯(lián)技術(shù)。小核酸類藥物當(dāng)前已有數(shù)十款品種獲批上市，雖然目前已通過結(jié)構(gòu)修飾、遞送載體等方式使小核酸藥物（尤其是ASO和siRNA）更具成藥性，但更有效的修飾、遞送仍是產(chǎn)品開發(fā)的重點(diǎn)方向，這也是小核酸藥物適應(yīng)癥擴(kuò)展和臨床給藥等問題的掣肘所在。

       AOC藥物的開發(fā)，就是希望解決小核酸現(xiàn)有的、先天的血清穩(wěn)定性差、膜通透性低、缺乏組織選擇性等問題，并結(jié)合抗體更長的半衰期以及良好的靶向遞送特性，最終組合成為AOC所特有的高精度選擇性以及抗體的靶向遞送性，達(dá)成共贏。

       圖2 AOC藥物作用機(jī)制特征舉例

       圖片來源：

       Nucleic Acids Research,2023 1 https://doi.org/10.1093/nar/gkad415

       02

       AOC各結(jié)構(gòu)組成特點(diǎn)

       類似于ADC，AOC藥物的開發(fā)也是將抗體、連接子、小核酸逐個(gè)研究，以期形成最優(yōu)的組合形式?；贏DC廣泛的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)，這里重點(diǎn)對小核酸、連接子偶聯(lián)技術(shù)特點(diǎn)進(jìn)行描述。

       小核酸特點(diǎn)

       1）決定藥效的關(guān)鍵部分。2）可以是單鏈或雙鏈，如ASO、siRNA。3）核苷酸可經(jīng)修飾（如2'脫氧，2'-氟，2'-O-甲基，2'-O-甲氧基乙基等），以抗代謝、減毒、核內(nèi)體逃逸。PS：小核酸現(xiàn)有技術(shù)相對豐富，已積累大量研究數(shù)據(jù)，理論和實(shí)踐相對較豐富。

       圖3 寡核苷酸治療藥物的化學(xué)修飾

       圖片來源：doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.09.005

       連接子特點(diǎn)

       1）關(guān)系到穩(wěn)定性、藥代、藥效、治療窗口等方面。2）通常包括至少一個(gè)共價(jià)鍵，可以是單鍵比如二硫鍵或二硫橋。3）連接子與藥物連接的方式：主要分為可裂解和不可裂解兩種形式?？闪呀膺B接子主要為敏感性的化學(xué)鍵，可以根據(jù)身體內(nèi)環(huán)境的特異性（如谷胱甘肽、酸堿性等）或酶濃度不同，促進(jìn)連接子與藥物裂解，主要通過二硫鍵、多肽的形式連接。不可裂解連接子沒有可觸發(fā)裂解的內(nèi)置化學(xué)鍵，需要在細(xì)胞中將抗體通過蛋白質(zhì)水解機(jī)制變成氨基酸，進(jìn)而釋放帶有連接子和氨基酸片段的細(xì)胞毒性藥物，主要通過硫醚的形式連接。4）連接子與抗體偶聯(lián)：如ADC，通過選擇性偶聯(lián)將抗體與連接子結(jié)合，合成均質(zhì)的ADC，也是連接子研究的重要方向，主要包括化學(xué)方法和酶法對抗體氨基酸和糖類部分修飾。

       圖4 linker相關(guān)的一些化學(xué)觸發(fā)總結(jié)

       圖片來源：Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11（12）:3889e3907

       03

       全球布局AOC產(chǎn)品的公司

       目前，全球AOC藥物研發(fā)主要分布于幾家生物技術(shù)公司，且主要集中于國外，這里介紹3家公司Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics。

       Avidity Biosciences

       據(jù)官網(wǎng)介紹，AOC技術(shù)是Avidity Biosciences的主要研究方向，旨在綜合單抗的特異性、小核酸療法的精準(zhǔn)性，以攻克當(dāng)前RNA療法尚無法踏足的適應(yīng)癥領(lǐng)域。

       目前，Avidity Biosciences利用其技術(shù)平臺已可以將RNA靶向肌肉，適應(yīng)癥主要為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥1型（DM1，尚無批準(zhǔn)的治療方法）、杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和面肩肱肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）；另，Avidity Biosciences正在積極拓展適應(yīng)癥領(lǐng)域及方向，如心臟病、免疫。

       圖5 Avidity Biosciences部分管線

       圖片來源：https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/pipeline-overview/

       Avidity Biosciences臨床在研的3個(gè)項(xiàng)目即針對上述的3種肌肉罕見疾病。如del-desiran（AOC1001）是Avidity Biosciences公司利用AOC平臺開發(fā)的重點(diǎn)產(chǎn)品，其由3部分組成：靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的全長單抗、連接子、靶向DMPK mRNA的siRNA，適應(yīng)癥為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良I型（DM1）。目前，1/2期臨床試驗(yàn)MARINA已完成，正在積極推進(jìn)高階臨床，即將在成人DM1患者中進(jìn)行HARBOR試驗(yàn)。另外兩款產(chǎn)品AOC1044和AOC1020也在臨床積極推進(jìn)中。

       圖6 AOC1001相關(guān)作用特點(diǎn)及治療策略

       圖片來源：https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/dm1/

       Dyne Therapeutics

       據(jù)官網(wǎng)介紹，Dyne Therapeutics專注于基因驅(qū)動的肌肉領(lǐng)域疾病治療藥物的開發(fā)，公司開發(fā)的FORCE平臺，旨在克服肌肉組織遞送的難題，推進(jìn)現(xiàn)代寡核苷酸治療。Dyne Therapeutics開發(fā)的品種適應(yīng)癥也是聚焦于DM1、DMD和FSHD。

       圖7 Dyne Therapeutics在研管線

       圖片來源：https://www.dyne-tx.com/pipeline/

       Dyne Therapeutics臨床在研管線中，重點(diǎn)適應(yīng)癥同樣為DM1和DMD，2款產(chǎn)品分別為DYNE-101（DMPK）和DYNE-251（Exon-51），當(dāng)前均處于臨床1/2期階段。

       以DYNE-101為例，DYNE-101現(xiàn)已進(jìn)入臨床開發(fā)，處于全球1/2期ACHIEVE臨床試驗(yàn)中，用于DM1患者的治療。DYNE-101由一個(gè)反義寡核苷酸（ASO）與一個(gè)片段抗體（Fab）結(jié)合組成，該片段抗體結(jié)合在肌肉上高表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1），并通過降低細(xì)胞核中突變DMPK RNA的水平，阻止或逆轉(zhuǎn)疾病，解決DM1的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。DYNE-101已被EMA和FDA授予孤兒藥稱號，用于DM1的臨床開發(fā)。

       圖8 DYNE-101的藥物特征及疾病臨床位置

       圖片來源：Drug Discovery Today d Volume 28,Number 3 d March 2023 REVIEWS

       Tallac Therapeutics

       據(jù)官網(wǎng)介紹，Tallac Therapeutics的重點(diǎn)技術(shù)之一同樣為將小核酸作為有效載荷的AOC，藥物方向?yàn)閠oll樣受體激動劑/Toll-like Receptor Agonist Antibody Conjugate（TRAAC）。

       從靶點(diǎn)特征即可看出，Tallac Therapeutics的研究領(lǐng)域不同于Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，而是放到了小核酸藥物很難觸碰到的腫瘤領(lǐng)域，這在一定程度上是小核酸藥物應(yīng)用的很重要的突破。

       圖9 Tallac Therapeutics藥物管線

       圖片來源：https://www.tallactherapeutics.com/science/

       從上述管線來看，TAC-001無疑為Tallac Therapeutics的重點(diǎn)產(chǎn)品，2024年AACR年會報(bào)道該產(chǎn)品的部分內(nèi)容：研究結(jié)果表明，TAC-001與癌癥疫苗聯(lián)合使用，促進(jìn)了強(qiáng)效和持久的疫苗特異性IgG滴度，恢復(fù)了疫苗反應(yīng)。此外，TAC-001還可以增強(qiáng)疫苗特異性T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒活性。當(dāng)前，正在開展1/2期臨床研究（NCT05399654）。

       圖10 TRAAC技術(shù)藥物作用特點(diǎn)

       圖片來源：https://www.tallactherapeutics.com/science/

       04

       結(jié)語

       AOC技術(shù)，無論是在小核酸領(lǐng)域，還是在偶聯(lián)藥物技術(shù)領(lǐng)域，都是一項(xiàng)前沿技術(shù)。敢為人先的藥企，往往更受投資者的青睞。目前，AOC技術(shù)仍主要集中于國外，國內(nèi)企業(yè)涉獵不多（但已有企業(yè)布局及產(chǎn)出階段性成果），在這一領(lǐng)域的市場機(jī)會相對較多。但，AOC的技術(shù)門檻和挑戰(zhàn)還是顯而易見的，從設(shè)計(jì)到開發(fā)，需要全鏈條的對各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行探索，未知性很高。不過也正因如此，憑借AOC的設(shè)計(jì)理念和技術(shù)門檻，該領(lǐng)域的未來非常值得期待。