腫瘤管線巨變？跨國藥企研發(fā)“大洗牌”

       說起CD47，其乃是熱度堪比PD-1的腫瘤免疫明星靶點，但吉利德在屢遭挫敗后選擇全面撤退，49億美元投入付諸東流。

       然而，這只是跨國藥企放棄腫瘤管線的“冰山一角”。初步估計，過去一年里，MNC巨頭就已削減了超過40個免疫腫瘤學項目。

       MNC巨頭為何放棄曾受熱捧的腫瘤管線？新的研發(fā)方向又將何去何從？

       MNC割舍腫瘤管線

       輝瑞、羅氏、BMS…

       誰能想到，曾經(jīng)火熱的腫瘤賽道，如今竟然轉變了風向。

       據(jù)有關媒體報告顯示，2022年至2023年上半年，包括輝瑞、羅氏和百時美施貴寶（BMS）等10家MNC巨頭共削減了超過57條研發(fā)管線，涵蓋超52款藥物。其中，腫瘤治療領域成為重點削減對象，28個相關臨床項目被砍掉。

       尤其是BMS，在2022年財報中披露削減了6個腫瘤管線，包括兩個處于臨床Ⅱ期的CTLA-4項目、從Dragonfly Therapeutics公司引進的IL-12項目DF6002、STING激動劑和SIRPα拮抗劑等實體瘤管線。而在BMS退回DF6002的權益后，花費的6.5億美元打了水漂。

       在2023年三季報中，羅氏披露放棄了cibisatamab的實體瘤I期試驗，以及BCL-2抑制劑Venclexta聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的研究；GSK削減了LAG-3靶向抗體和小分子STING激動劑兩款抗癌藥物；輝瑞也取消了兩個分別針對非小細胞肺癌和實體瘤的I期項目。

       2024年4月，F(xiàn)ierce Biotech及Endpoints News披露賽諾菲將對全產品線進行了重新排序，取消一系列腫瘤研究項目，這主要源于腫瘤領域的研發(fā)成本高于其他治療領域，而臨床試驗成功的可能性又非常低。近年來，賽諾菲在這一領域做出了相當大的努力，但并不總能取得預期的成功。

       近一年來，業(yè)界時不時的傳出跨國制藥巨頭放棄腫瘤管線的消息。

       尤其是研發(fā)成本高且容易“踩雷”的腫瘤項目，比如白細胞介素12（IL-12）、CD47單抗、TIGIT抗體藥物，成為MNC巨頭主要撤退的領域。

       比如，TIGIT曾被視為繼PD-1單抗之后潛在的腫瘤治療新靶點，但隨著這幾年基因泰克、羅氏、BMS和默沙東等跨國藥企一一折戟，這個被寄予厚望的靶點也被蒙上了陰影。吉利德更是在2024年一季報中披露，將CD47單抗Magrolimab的所有6項試驗從研發(fā)管線中移除，包括Magrolimab聯(lián)合療法治療頭頸部鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌等多項實體瘤研究。49億美元付諸東流。

       當然，這并不意味著上述三個靶點就一定不能成藥。MNC巨頭們選擇撤退，更多的是出于藥物研發(fā)風險、優(yōu)化其研發(fā)組合以及公司整體戰(zhàn)略的考量。

       腫瘤管線緣何遭棄？

       MNC巨頭放棄腫瘤管線的原因，可以歸結為兩大主要因素：一是產品管線自身存在的問題，由于新藥的療效或安全性不佳導致研發(fā)失敗；二是基于行業(yè)環(huán)境變化的考量。

       隨著市場參與者增多，競爭變得日益激烈，加之研發(fā)所需投入的資金節(jié)節(jié)攀升，使得藥企開始調整戰(zhàn)略，轉向研究差異化且性價比高的疾病領域。

       以IL-12為例，盡管展現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，但在臨床試驗中并未達到預期的優(yōu)異療效。再加上，針對新興靶點的研發(fā)不僅風險高，而且成本也相對較大，使得阿斯利康、默克和BMS等選擇及時止損，將資源投向其他更具潛力和性價比的項目。

       這些決策不僅反映了藥企內部的產品研發(fā)策略調整，更是整個制藥行業(yè)在面臨療效、安全性和市場競爭等多重壓力下做出艱難選擇的縮影。

       尤其MNC面臨的專利懸崖問題以及市場環(huán)境的變化，已經(jīng)成為越來越多MNC巨頭放棄腫瘤管線的關鍵因素。

       BMS之所以會削減一部分管線資產，正是由于面臨專利懸崖、業(yè)績承壓的困境。2022年，BMS凈利潤同比下滑5%，主要系受專利過期產品Revlimid（來那度胺）和白蛋白紫杉醇（Abraxane）同比大幅下滑23%所致。

       盡管腫瘤是第一大疾病領域，市場空間廣闊，但由于抗腫瘤新藥研發(fā)風險大、成本高企，再加上全球藥企的爭相涌入、同質化問題凸顯，早已是紅海競爭。

       基于此考量，衛(wèi)材選擇永 久關閉了腫瘤領域子公司H3并進行裁員，轉而全力押注神經(jīng)疾病領域。另一邊，國產PD-1/PD-L1腫瘤藥頻頻被外資藥企退貨，也是行業(yè)縮影之一。

       現(xiàn)如今，許多跨國藥企紛紛選擇調整戰(zhàn)略：一邊削減腫瘤管線，減少研發(fā)資源的浪費和分散，一邊集中投資更高價值的藥物。

       以羅氏為例，由于腫瘤管線占其半壁江山，一度成為全球最“燒錢”的藥企，2022年以約152億美元的研發(fā)投入位列MNC燒錢榜冠軍。

       為此，羅氏選擇拓展腫瘤以外的賽道，其中以2022年上市的眼科雙抗Vabysmo表現(xiàn)尤為亮眼，今年一季度憑借108%的同比增速達到8.47億瑞士法郎（9.23億美元），有望成為其新的業(yè)績增長點。

       事實上，非腫瘤賽道的市場蛋糕也不小。例如，自免、減重、神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域等都是增長潛力巨大的熱門賽道。

       最負盛名的莫過于GLP-1類藥物，已經(jīng)率先在減重賽道摘到果實的禮來、諾和諾德，在互相PK的過程中總市值雙雙飆升。尤其禮來更是成為全球市值最高的藥企，羨煞旁人。

       輝瑞也計劃進軍減重領域，但結果不盡如人意，開發(fā)的兩款減肥藥Danuglipron和Lotiglipron由于副作用的原因已經(jīng)研發(fā)失??；默沙東也進軍GLP-1賽道，但研發(fā)重點主要是差異化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH/NASH）適應癥。

       種種跡象表明，MNC巨頭正在進行研發(fā)戰(zhàn)略大調整。

       研發(fā)戰(zhàn)略大調整

       那些存在巨大臨床未被滿足需求的疾病領域，正在成為MNC巨頭進軍的方向。

       近年在腫瘤賽道上頻頻受挫的賽諾菲，開始加速撤退腫瘤管線，比如在去年4月進行了大刀闊斧的“斷舍離”：終止腫瘤相關抗體的開發(fā)、關閉收購的NK細胞療法公司Kiadis、剝離生產基地并裁員等。

       與此同時，賽諾菲在去年12月的研發(fā)日上表示，研發(fā)重點將轉向免疫學、神經(jīng)學和疫苗領域，并公布了12款重點研發(fā)項目，其中有9款是針對免疫學和炎癥領域，且每款藥物的銷售峰值潛力有望達到20億至50億歐元，有些甚至有望超過50億歐元。

       畢竟，在自免領域，賽諾菲已擁有一款年銷售額超百億美元大關的“超級重磅炸 彈”度普利尤單抗，必然要在這一千億美元賽道乘勝追擊、不斷加碼。

       雖然強生仍專注于腫瘤領域，但藥物類型主要集中在雙抗、ADC，策略很清晰：精準發(fā)力、聚焦更核心的抗腫瘤藥物。而在自免領域，強生已擁有5個上市產品，包括烏司奴單抗、古賽奇尤單抗和戈利木單抗等，2023年合計貢獻了180.41億美元的營收。

       近年來，強生也在不斷擴大自免領域的優(yōu)勢地位，包括從Momenta公司引進一款FcRn單抗nipocalimab、從Protagonist公司引進3款候選小分子IL-23R抑制劑等。

       尤其是默沙東，為了加強免疫管線布局，于2023年斥資108億美元溢價收購了Prometheus Biosciences，后者擁有潛在FIC的抗TL1A單克隆抗體PRA023，正在開展治療潰瘍性結腸炎與克羅恩病的臨床試驗。

       另一邊，進軍神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域的MNC巨頭也頗有看頭。

       例如，艾伯維在2023年分別以87億美元、6.5億美元收購了專注神經(jīng)學藥物開發(fā)的Cerevel、Mitokinin公司。

       其中，Cerevel擁有治療精神分裂癥、帕金森病以及情緒障礙等多種疾病的潛力候選藥物，包括潛在BIC下一代抗精神病藥Emraclidine、治療帕金森病的FIC口服多巴胺D1和D5受體選擇性部分激動劑Tavapadon，以及治療抑郁癥的潛在BIC藥物CVL-354等。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前艾伯維在神經(jīng)領域已布局超過50種藥物。

       最負盛名的案例，莫過于BMS斥資140億美元收購Karuna，將后者的核心管線KarXT納入囊中。

       KarXT是一種口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，可用于治療精神分裂癥、阿爾茨海默病。目前，KarXT在美國的上市申請已獲得FDA受理，目標行動日期（PDUFA）為2024年9月26日，一旦獲批后，將成為數(shù)十年來首 個治療精神分裂癥的新機制藥物。

       結 語

       跨國藥企在腫瘤管線的重點布局，揭示了行業(yè)的激烈競爭與高昂研發(fā)成本，促使藥企重新審視發(fā)展策略。

       面臨專利懸崖的藥企，尤需考慮終止非核心管線、調整項目優(yōu)先級及降本增效等舉措。