第四代肺癌新藥BDTX-1535，有望克服超50種EGFR突變

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作者：e藥-lin冷無(wú)冰來(lái)源：藥渡

2024-05-13

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占全球肺癌病例的85%，10~20%的歐美患者和可高達(dá)50%的亞洲患者攜帶EGFR突變。雖然目前有靶向EGFR突變的藥物，但是患者通常在接受治療后會(huì)出現(xiàn)耐藥性突變。C797S突變和一些罕見(jiàn)EGFR突變是三代靶向藥（奧希替尼）的耐藥原因之一，針對(duì)上述突變的四代EGFR抑制劑正在如火如荼的開發(fā)中。最近舉行的AACR會(huì)議，公布了BDTX-1535研究數(shù)據(jù)。

BDTX-1535研究數(shù)據(jù)

BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics公司研發(fā)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑第四代不可逆（共價(jià)）EGFR抑制劑，可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內(nèi)在耐藥性突變，對(duì)EGFR WT有選擇性，同時(shí)有很好的滲腦作用。

2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的1期初步臨床數(shù)據(jù)（排除了EGFR T790M突變，外顯子20插入突變，KRAS突變，MET擴(kuò)增）：在12例可評(píng)估患者中，5例經(jīng) RECIST 1.1 確認(rèn)實(shí)現(xiàn)了放射學(xué)部分緩解，另有1名患者表現(xiàn)出未經(jīng)證實(shí)的PR等待確認(rèn)，而其余6名患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）為100%。

從藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析，200mg每天一次持續(xù)用藥15天，可24小時(shí)維持足夠抑制EGFR突變和EGFR擴(kuò)增的血藥濃度，同時(shí)低于抑制野生型EGFR的濃度。而 100mg每天一次持續(xù)用藥15天可24小時(shí)維持抑制EGFR突變的血藥濃度，但不足以24小時(shí)維持抑制EGFR擴(kuò)增的血藥濃度。300mg、400mg劑量雖然血藥濃度較高，但也接近和超過(guò)野生型EGFR的IC 50，安全性不足。

安全性方面，BDTX-1535最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件是輕度至中度皮疹、腹瀉、口腔炎、甲溝炎、惡心和疲勞。15mg-200mg 每天一次的劑量下，BDTX-1535未出現(xiàn)劑量限制性毒性，但300mg 每天一次和400mg 每天一次劑量治療的患者中都有不同程度的劑量限制性毒性出現(xiàn)。

2024AACR會(huì)議進(jìn)一步報(bào)道了療效數(shù)據(jù)，在11例奧希替尼耐藥后的患者中使用BDTX-1535，6例患者達(dá)到PR（5例cPR，1例uPR），ORR達(dá)到55%。