頭對頭優(yōu)效于高劑量度拉糖肽，瑪仕度肽第一個糖尿病III期臨床研究達成研究終點

       2024年5月9日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，宣布胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑瑪仕度肽（研發(fā)代號：IBI362）在中國2型糖尿病受試者開展的III期臨床研究（DREAMS-2）達到首要終點。研究結(jié)果提示瑪仕度肽降糖療效顯著優(yōu)于度拉糖肽，并在減重、血脂、血壓、血尿酸、肝酶等代謝指標(biāo)均展示出了更優(yōu)越的綜合獲益。

       DREAMS-2（NCT05606913）是一項在****單藥治療或聯(lián)合其他口服藥物治療血糖控制不佳的中國2型糖尿病受試者中對比瑪仕度肽和度拉糖肽的有效性和安全性的多中心、隨機的III期臨床研究。研究納入731例受試者，隨機接受瑪仕度肽4.0 mg、瑪仕度肽6.0 mg或度拉糖肽1.5 mg治療共28周。DREAMS-2研究首要終點為糖化血紅蛋白（HbA1c）相對基線的變化；研究使用非劣效設(shè)計，在達成非劣效后進一步進行優(yōu)效檢驗。

       首要終點順利達成，瑪仕度肽降糖療效強勁

       治療28周后瑪仕度肽4.0 mg和瑪仕度肽6.0 mg HbA1c較基線改善均非劣效于度拉糖肽1.5 mg。在此基礎(chǔ)上進一步進行優(yōu)效檢驗，瑪仕度肽4.0 mg和6.0 mg較度拉糖肽1.5 mg降糖均達成優(yōu)效。

       關(guān)鍵次要終點顯示瑪仕度肽降糖減重雙優(yōu)效于度拉糖肽

       瑪仕度肽4.0 mg和瑪仕度肽6.0 mg受試者治療28周后HbA1c較基線的變化（優(yōu)效性）、體重較基線的百分比變化、HbA1c<7.0%且體重較基線下降≥5%的受試者比例、HbA1c<7.0%的受試者比例均達成統(tǒng)計優(yōu)效性*。

       瑪仕度肽在更多的降糖減重和心血管代謝指標(biāo)（血壓、血脂、血尿酸和肝酶）中均展現(xiàn)顯著綜合優(yōu)勢

       相較于度拉糖肽，瑪仕度肽各項指標(biāo)結(jié)果均展現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢，包括：HbA1c≤6.5%的受試者比例、空腹血糖和七點指尖血糖較基線變化、體重較基線下降≥5%和≥10%的受試者比例、體重較基線的絕 對值變化以及腰圍、體重指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、甘油三酯（TG）、血尿酸（UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)。

       安全性和耐受性良好，無額外安全性信號

       治療期間，胃腸道不良反應(yīng)是最常見的不良事件，性質(zhì)為輕中度一過性，主要發(fā)生在前12周滴定期。

       未發(fā)生重度低血糖，中度及以上低血糖發(fā)生率與度拉糖肽相當(dāng)，且低血糖發(fā)生率橫向?qū)Ρ仍谕怗LP-1藥物注冊研究中為低。

       治療期間未見心血管風(fēng)險增加的安全性信號，且與度拉糖肽特征相同。

       整體安全性特征與瑪仕度肽既往臨床研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

       瑪仕度肽是全球臨床研發(fā)進度最快的GLP-1R/GCGR雙激動劑，第一個減重適應(yīng)癥已在國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）審評中。DREAMS-2作為瑪仕度肽降糖適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床研究之一，在進一步證明瑪仕度肽療效和安全性的同時，將為中國血糖控制不佳的2型糖尿病研究提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。信達生物計劃于2024年中讀出另一項DREAMS-1臨床III期結(jié)果，并向CDE遞交瑪仕度肽治療2型糖尿病的新藥上市申請。DREAMS-1和DREAMS-2詳細(xì)研究數(shù)據(jù)將進一步分析并將于學(xué)術(shù)大會或?qū)W術(shù)期刊上發(fā)布。

       該臨床研究的主要研究者，北京醫(yī)院內(nèi)分泌科郭立新教授表示：“我國2型糖尿病患者常合并多種慢性疾病，包括肥胖、高脂血癥、冠心病、高血壓等。因此2型糖尿病的管理應(yīng)從血糖、血脂、血壓等多方面著手。當(dāng)前GLP-1類藥物是內(nèi)分泌研發(fā)的熱點，多靶點帶來的療效增益受到了學(xué)術(shù)和臨床各界的關(guān)注。DREAMS-2是國內(nèi)第一個和度拉糖肽頭對頭比較的三期臨床研究，具有很高的臨床意義和學(xué)術(shù)價值。該研究結(jié)果顯示，瑪仕度肽相對于度拉糖肽不但具有更強的血糖獲益，在減重，血脂、血壓、血尿酸，肝酶等多方面也帶來了更多的綜合獲益，同時瑪仕度肽也延續(xù)了良好的安全性特征。我們期待瑪仕度肽早日申報上市，以惠及更多適合應(yīng)用此藥物的糖尿病患者，助力改善糖尿病患者臨床結(jié)局。”

       該臨床研究的主要研究者，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科楊文英教授表示：“我國是世界上糖尿病患者最多的國家，中國成人中糖尿病患病率已高達11.9%。我和該試驗的研究者們非常欣喜地看到，瑪仕度肽作為新一代GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑，在中國2型糖尿病患者的關(guān)鍵III期研究（DREAMS-2研究）達到主要終點，展示出了相對于度拉糖肽的優(yōu)效和其他多重獲益，這也是全球該靶點的第一項成功的糖尿病注冊研究，具有里程碑意義。我相信瑪仕度肽在不久的將來，將為我國2型糖尿病患者的治療提供新的和更好的選擇。”

       信達生物制藥集團臨床開發(fā)副總裁錢鐳博士表示：“我國糖尿病人群龐大，防治任務(wù)艱巨，亟需更有效、更安全、更便捷的創(chuàng)新藥物?，斒硕入氖侨蛲愂?創(chuàng)也是開發(fā)進度最快的GLP-1R/GCGR雙重激動劑。瑪仕度肽在DREAMS-2研究中展現(xiàn)出了強大的降糖療效，優(yōu)效于國際主流降糖藥物度拉糖肽，并在體重、血脂、血壓、血尿酸、肝酶等方面實現(xiàn)了更佳的代謝綜合獲益，總體安全性良好。我們將進一步分析研究數(shù)據(jù)，爭取早日遞交瑪仕度肽降糖適應(yīng)癥的上市申請，助力中國糖尿病人群血糖達標(biāo)，兼具多重代謝獲益。同時，我們也期待瑪仕度肽在與司美格魯肽頭對頭比較的DREAMS-3研究中有更加亮眼的表現(xiàn)。”

       關(guān)于糖尿病

       據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2021年發(fā)布的全球糖尿病概覽，中國糖尿病受試者人數(shù)居世界第一，預(yù)估2021年超1.4億人，2045年超1.74億人[1]。血糖控制不佳會導(dǎo)致不可逆的微血管和大血管并發(fā)癥如視力下降、失明、腎功能不全、外周神經(jīng)病變、心肌梗死、中風(fēng)和截肢等[2]。糖尿病發(fā)病率高、隱匿性強、并發(fā)癥嚴(yán)重，這三大特征嚴(yán)重威脅著人類的健康。目前針對糖尿病的治療方案較多，新型降糖類藥物的開發(fā)除有效控制血糖外，也在探索對糖尿病患者在減輕體重、降低心血管風(fēng)險、保護腎臟等方面的額外獲益[3]。

       關(guān)于瑪仕度肽（IBI362）

       瑪仕度肽（IBI362）是信達生物與禮來制藥共同推進的一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑。作為一種哺乳動物胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）類似物，瑪仕度肽除了通過激動GLP-1R促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過激動GCGR增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝臟脂肪代謝。瑪仕度肽已在多項臨床研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的減重和降糖療效，以及降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，以及改善胰島素敏感性，帶來多重代謝獲益。目前，瑪仕度肽共有五項III期注冊研究，包括GLORY-1（4 mg和6 mg瑪仕度肽治療中國超重或肥胖受試者）、GLORY-2（9 mg瑪仕度肽治療中國肥胖受試者）、DREAMS-1、DREAMS-2和DREAMS-3（瑪仕度肽治療2型糖尿病受試者）。其中，GLORY-1研究及DREAMS-2研究均已達成終點。

       參考文獻：

       [1]. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 [published correction appears in Diabetes Res Clin Pract. 2023 Oct;204:110945]. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109119. doi:10.1016/j.diabres.2021.109119

       [2]. Gregg EW, Sattar N, Ali MK. The changing face of diabetes complications. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online 2016. doi:10.1016/S2213-8587(16)30010-9

       [3]. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art. Mol Metab. Published online 2020. doi:10.1016/j.molmet.2020.101102