FDA正式發(fā)聲，黑框警告下的CAR-T療法

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作者：哥哈骎來源：藥渡

2024-05-10

CAR-T療法的安全性一直以來都是行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的核心內(nèi)容。FDA 在4月18日宣布，正式要求更新CAR-T細(xì)胞療法的黑框警告，提醒患者和處方醫(yī)生發(fā)生繼發(fā)性T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。

FDA要求CAR-T療法附帶黑框警告

所有六種市售CAR-T療法都將受到影響，包括百時(shí)美施貴寶的Abecma (idecabtagene vicleucel) 和Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)、強(qiáng)生公司的Carvykti (ciltacabtagene autoleucel)、諾華的Kymriah (tisagenlecleucel) 以及吉利德的Tecartus ( brexucabtagene autoleucel）和Yecarta（axicabtagene ciloleucel）。

FDA還將要求修改其標(biāo)簽的其他部分，包括警告和注意事項(xiàng)、上市后經(jīng)驗(yàn)、患者咨詢信息和用藥指南部分。根據(jù)FDA的公告，接受這些產(chǎn)品的患者和臨床試驗(yàn)參與者還應(yīng)該“終身”跟蹤繼發(fā)性T細(xì)胞癌癥的潛在發(fā)展情況。

FDA于2023年11月首次透露，正在調(diào)查BCMA或CD19定向自體CAR-T療法的潛在安全問題，當(dāng)時(shí)指出，它已標(biāo)記“患者存在繼發(fā)性T細(xì)胞惡性腫瘤的“嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)”。

CAR-T療法背后的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

2024年3月發(fā)表在Blood上的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，在提交給Adverse Event Reporting System (FAERS) 的CAR-T治療不良事件報(bào)告中，有4.3%報(bào)告了CAR-T細(xì)胞治療后的繼發(fā)性癌癥事件，T細(xì)胞惡性腫瘤占報(bào)告的0.1%。

FAERS是FDA維護(hù)的一個(gè)數(shù)據(jù)庫，用于收集醫(yī)療器械和藥物使用過程中出現(xiàn)的不良事件報(bào)告。該系統(tǒng)允許醫(yī)療保健專業(yè)人員、制藥公司和消費(fèi)者向FDA報(bào)告藥物和醫(yī)療器械可能引起的不良事件。FAERS的目的是監(jiān)測(cè)和評(píng)估醫(yī)療產(chǎn)品的安全性，以便及時(shí)采取必要的措施來保護(hù)公眾的健康。

研究者在 FAERS數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)了12394份與CAR-T療法相關(guān)的不良事件報(bào)告。在這些報(bào)告中，536份（即4.3%）列出了繼發(fā)性惡性腫瘤以及其他不良事件。在這 536 份報(bào)告中，分別有51.7%和33%與axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel的使用相關(guān)。

CAR-T細(xì)胞治療最常見的繼發(fā)性癌癥是白血病，占CAR-T治療后所有報(bào)告的2.7%。皮膚癌是第二常見的，占CAR-T治療后總體不良事件報(bào)告的0.4%。這些報(bào)告中發(fā)現(xiàn)了17種T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，其中大多數(shù)是間變性大T細(xì)胞淋巴瘤。還發(fā)現(xiàn)了兩例T細(xì)胞大顆粒白血病病例，使FAERS數(shù)據(jù)庫中的T細(xì)胞惡性腫瘤報(bào)告總數(shù)達(dá)到19份。

雖然研究人員在FDA報(bào)告中發(fā)現(xiàn)了繼發(fā)性癌癥，但他們無法根據(jù)數(shù)據(jù)確定因果關(guān)系。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)稱，接受癌癥常見治療方法（化療和放療等）的患者患繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。接受CAR-T細(xì)胞治療的患者通常會(huì)接受其他藥物的大量預(yù)處理，這也可能導(dǎo)致繼發(fā)性癌癥的發(fā)展。目前用CAR-T細(xì)胞治療后繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)不能明確歸因于CAR-T細(xì)胞，因?yàn)樗羞@些患者之前都接受了多種會(huì)增加繼發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物。

FAERS依賴于不良事件的自愿報(bào)告，這可能會(huì)導(dǎo)致提供者、患者和制造商重復(fù)提交。此外，由于缺乏有關(guān)CAR-T細(xì)胞療法處方總數(shù)的數(shù)據(jù)，因此很難估計(jì)所有CAR-T產(chǎn)品使用中繼發(fā)性癌癥等不良事件的發(fā)生率。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，CAR-T細(xì)胞療法的益處仍然大于風(fēng)險(xiǎn)。

2024年1月，F(xiàn)DA呼吁CAR-T制造商對(duì)其產(chǎn)品實(shí)施全類黑框警告，反映繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。FDA在給這些公司的信中沒有明確指出這些產(chǎn)品與不良事件之間的因果關(guān)系，但它確實(shí)指出繼發(fā)性癌癥可能導(dǎo)致“嚴(yán)重后果，包括住院和死亡”。幾天后，兩名FDA官員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇觀點(diǎn)文章，揭示了安全調(diào)查中的更多細(xì)節(jié)。FDA官員們透露，他們?cè)谌^發(fā)性惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了CAR轉(zhuǎn)基因，這表明CAR-T產(chǎn)品很可能參與了T細(xì)胞癌癥的發(fā)展。

CAR-T相對(duì)于常規(guī)療法的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

CAR-T的繼發(fā)性T細(xì)胞惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，放在與其它療法比較的角度下來審視更為合理。標(biāo)準(zhǔn)化療和放療后，繼發(fā)性惡性腫瘤經(jīng)常會(huì)作為副作用的形態(tài)出現(xiàn)。這些療法具有顯著的長期副作用，包括遺傳毒性和繼發(fā)性腫瘤，其發(fā)生率遠(yuǎn)高于報(bào)道的CAR-T細(xì)胞治療后T細(xì)胞惡性腫瘤發(fā)生率。

造血干細(xì)胞移植同樣會(huì)增加繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于接受自體干細(xì)胞移植的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者，繼發(fā)性血液惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)高達(dá)8-29%。在霍奇金淋巴瘤患者中，發(fā)生繼發(fā)性NHL的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因主要治療中是否包含放療而異，但估計(jì)比未經(jīng)治療的人群高11至17倍。

因此從相對(duì)的角度來看，CAR-T導(dǎo)致的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率比常規(guī)癌癥治療方法低很多。CAR-T細(xì)胞療法的益處對(duì)于晚期復(fù)發(fā)或難治性腫瘤患者來說仍然大于風(fēng)險(xiǎn)，這一點(diǎn)在行業(yè)內(nèi)爭議不大。

CAR-T黑框警告對(duì)自免疫療法開發(fā)的影響

然而如果CAR-T針對(duì)的是自免疫疾病，問題可能就要另當(dāng)別論了。除了癌癥之外，CAR-T療法在治療自身免疫性疾病方面也顯示出前景。2024年2月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)小型研究表明，CD19 CAR-T治療可以為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和特發(fā)性炎癥性肌炎患者帶來強(qiáng)大的臨床獲益。包括阿斯利康、賽諾菲、百時(shí)美施貴寶在內(nèi)的的多家制藥巨頭已經(jīng)逐漸將他們的腫瘤學(xué)細(xì)胞療法轉(zhuǎn)向自免疫疾病的治療。

FDA的這一發(fā)現(xiàn)和監(jiān)管要求，無疑為自免疫疾病細(xì)胞療法的開發(fā)增加了新的挑戰(zhàn)。安全性和成本是橫亙?cè)谧悦庖呒膊〖?xì)胞療法開發(fā)與應(yīng)用面前的雙重阻礙。

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